是由于瓣葉的瓣尖纖維層的基質增加和（或）黏液樣變性，使正常纖維及彈性成分發生分離和破裂。肉眼示瓣葉過長、增大和增厚，且透亮度增高，呈蒼白色。病變常累及后葉，少數前后葉同時受累。由于瓣葉過長及增大可導致瓣葉的皺褶（scallops）和傘樣變形。上述變化亦可累及瓣下支持組織，瓣環可擴大；腱索伸長、變細及脆弱，使腱索易于斷裂，從而加重二尖瓣閉鎖不全。
①遺傳性結締組織病中的marfan綜合征可有二尖瓣黏液樣變性。
②風濕性疾病43%抗核抗體呈陽性，提示本病可能與結締組織疾病相關。
③心肌病、冠心病常因腱索、乳頭肌的缺血、炎癥、損傷，引起腱索伸長、萎縮、壞死、斷裂和乳頭肌方向軸變位、與乳頭肌相關的左心室壁收縮失調，致使二尖瓣活動失去約束。④先天性房間隔缺損可能與右心室舒張期負荷過重，引起室間隔變形，從而使后乳頭肌發生移位。
多數二尖瓣脫垂無或僅有輕度二尖瓣反流。重度反流時左室舒張末壓增高，射血分數下降，左心房及左心室增大。