① 至少有一個中樞神經系統血管母細胞瘤；
② 有一個中樞神經系統血管母細胞瘤及VHL內臟器官病變表現；
③ 有典型確切的VHL家族史。
患者罕見有 VHL 的全部表現，大約 50% 只有一項表現。 視網膜的病灶通常首先發生,只有少數患者在10歲以前被發現。
不同病變的組合其臨床表現不相同。VHL綜合征是根據視網膜和中樞神經系統兩個以上不同部位的血管母細胞瘤或一個血管母細胞瘤伴有腹腔器官的病變而作出臨床診斷。腹臟器官兩個以上的病變或有家族史的患者有一個上述病變也要考慮該病的可能。診斷主要通過影像學檢查和眼底檢查。不同年齡段的患者上述病變發生率是不同的。如嗜鉻細胞瘤常早發，而腎細胞癌很少在腦和眼底病變出現之前發生，但其后的發生率可高達70%。所以在臨床工作中已診斷或有上述病變懷疑是VHL綜合征的患者，應該定期隨訪，常規行B超或CT檢查，以便早期發現病變。Solomon臨床觀察到VHL綜合征的腎囊腫經過3～7年有惡變為腎癌的可能，所以腎囊腫應視為細胞癌的前體給予嚴密觀察。