在鑒別診斷中應注意排除精神分裂癥和情感性障礙，染色體異常伴發的精神障礙的患者往往存在一定程度的智能缺陷，并常有一定的誘因，多數改變環境后緩解較快。有些病例還應注意同單純的性心理障礙、人格障礙和精神發育遲滯相區別。Klinefelter綜合征(先天性睪丸發育不全)伴發精神障礙由于本病患者的精神癥狀并無特異性，常以精神分裂癥、情感性精神病面貌出現，且有些患者的軀體癥狀并不明顯，加上醫生缺乏這方面認識，誤診情況也常發生；有些臨床醫生不注意詳細查體(特別是對外生殖器不于檢查)等原因而常被忽略，更易導致誤診。但只要臨床醫生對本病的外部體征有所警惕，及時作細胞遺傳學檢查，即可發現X染色質陽性，染色體核型改變，本病的診斷是不難的。