核酸最早于1869年由瑞士醫生和生物學家弗雷德里希·米歇爾分離獲得，稱為Nuclein。
在19世紀80年代早期，德國生物化學學家，1910年諾貝爾生理和醫學獎獲得者科塞爾進一步純化獲得核酸，發現了它的強酸性。他后來也確定了核堿基。
1889年，德國病理學家Richard Altmann創造了核酸這一術語，取代了Nuclein。
1919年，一位美籍俄羅斯醫生和化學家菲巴斯·利文首先發現了單核苷酸的三個主要成分（磷酸鹽、戊糖和氮基）的順序。
1938年，英國物理學家和生物學家威廉·阿斯特伯里和Florence Bell（后來改名為Florence Sawyer）發表了第一個DNA的X射線衍射圖譜 。
1953年，美國分子生物學家詹姆斯·沃森和英國分子生物學家弗朗西斯·克里克確定了DNA的結構。
核酸的實驗研究構成了現代生物學和醫學研究的重要組成部分，并為基因組和法醫學以及生物技術和制藥工業奠定了基礎。