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  • 發布時間:2024-08-07 17:28 原文鏈接: 關于氫溴酸伏硫西汀片的藥理毒理分析

      一、氫溴酸伏硫西汀片的藥理作用:

      氫溴酸伏硫西汀抗抑郁作用機制尚不完全明確,但被認為與抑制5-羥色胺(5-HT)再攝取導致的血清素活性增強有關。氫溴酸伏硫西汀還具有其他一些活性,包括5-HT3受體拮抗作用和5-HT1A 受體激動作用,這些活性在氫溴酸伏硫西汀發揮抗抑郁效應中的作用尚未確定。

      二、氫溴酸伏硫西汀片的毒理研究:

      1、遺傳毒性

      Ames試驗、人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗、大鼠微核試驗結果均為陰性。

      2、生殖毒性

      大鼠生育力與早期胚胎發育毒性試驗中,最高劑量120mg/kg/天(按照體表面積折算約為最大人體推薦劑量MRHD的58倍)未見對雌、雄大鼠生育力和早期胚胎發育有明顯影響。

      大鼠和家兔胚胎-胎仔發育毒性試驗中,最高劑量分別為160mg/kg/天和60mg/kg/天(按照體表面積折算約為MRHD的77倍和58倍)對胎仔未見明顯致畸作用。但在≥30mg/kg/天(大鼠)和10mg/kg/天(家兔)劑量下(按照體表面積折算約為MRHD的15倍和10倍),均可見一定的發育毒性,主要表現為胎仔體重降低、骨化延遲。

      大鼠圍產期毒性試驗中,≥40mg/kg劑量/天(按照體表面積折算約為MRHD的20倍)可導致活胎數降低、早期幼仔死亡率升高和發育(尤其是開眼時間)延遲。最高劑量120mg/kg/天(按照體表面積折算約為MRHD的58倍)可導致子代從出生到離乳時間段體重降低。幼仔發育的NOAEL為10mg/kg/天(按照體表面積折算約為MRHD的5倍),F1代離乳后發育、性發育、交配能力和生育力的NOAEL為120mg/kg/天(按照體表面積折算約為MRHD的58倍)。

      3、致癌性

      采用CD-1小鼠和Wistar大鼠進行了2年經口給藥的致癌性試驗,小鼠最高給藥劑量為50mg/kg/天(雄性)和100mg/kg/天(雌性),大鼠最高給藥劑量分別為40mg/kg/天(雄性)和80mg/kg/天(雌性),按照體表面積折算,分別約為MRHD的12、24和20、39倍。

      在大鼠中,80mg/kg/天(約為MRHD的39倍)雌性大鼠直腸息肉樣腺瘤發生率可見統計學意義的升高,但30mg/kg/天(約為MRHD的15倍)雌性大鼠和40mg/kg/天(約為MRHD的20倍)雄性大鼠均未見明顯升高。這可能與使用的溶媒(10%羥丙基β環糊精)所導致的炎癥和增生有關。

      小鼠致癌性試驗中,最高給藥劑量分別為50mg/kg/天(雄性,MRHD的12倍)和100mg/kg/天(雌性,MRHD的24倍),未見明顯致癌性。

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