抗原性轉變（antigenic shift）變異幅度大，屬于質變，即病毒株表面抗原結構一種或兩種發生變異，與前次流行株抗原相異，形成新亞型（如H1N1→H2N2、H2N2→H3N2），由于人群缺少對變異病毒株的免疫力，從而引起流感大流行。如果兩種不同病 毒同時感染同一細胞，則可發生基因重組形成新亞型。1978年前蘇聯流行的甲型流感病毒H1N1與香港甲型流感病毒H3N2同時感染人則分離出H3N1亞型，這說明自然流行情況下可發生這樣的變異。過去一直認為新舊亞型病毒株間的交替是迅速的，一旦新亞型出現，舊亞型就很快消失。但1997年夏甲1型（H1N1）雖再度出現，卻至今尚未能替代甲3型（H3N2），而是兩者共同流行。直到1998年甲3型（H3N2）代表株的抗原發生了變異，武漢株被悉尼株所取代，人們對新株沒有免疫力，造成了新的流行。