未經藥物治療的彌散性球孢子菌病常是致命的，如患有腦膜炎，則預后尤其不好。在確診后的1個月中，感染患者的死亡率超過70%，不能確定治療能否改變這一狀況。低危患者的原發性球孢子菌病不必進行治療，高補體結合滴度表示已發生播散，需要治療。輕、中度非腦膜肺外受累，應當用氟康唑或伊曲康唑治療，嚴重病例最好用兩性霉素B靜脈注射，根據感染程度連續用藥。伴有組織胞漿菌病、艾滋病伴有球孢子菌病時要采取維持療法，以防止復發。不能耐受唑類藥物的患者可用兩性霉素B靜脈注射。
如用兩性霉素B治療球孢子菌腦膜炎，需經皮下通道裝置從腦池鞘膜下注射或腦室鞘內注射。然而，氟康唑已替代兩性霉素B用于治療大多數的球孢子菌腦膜炎，而且可能更有效。球孢子菌骨髓炎可用外科手術切除受累骨骼。原發感染者可通過休息、加強營養等而很快恢復。變態反應性病變嚴重者可考慮應用皮質類固醇治療，但應防止因而引起的病菌播散。殘留的良性肺部病變，為避免發生反復咯血，可考慮予以手術切除。對繼發性感染者應從速進行兩性霉素B、廬山霉素、氟康唑或伊曲康唑等治療，療程宜長，用量必須足夠。