破骨細胞瘤由于組織學上變化不一致，易誤認為其他腫瘤，應予區分。
（一）骨樣骨瘤成骨細胞瘤有無髓鞘膜神經纖維，類似骨樣骨瘤，但含量較少。進行性發展，生長較快。無壓痛，X線顯示瘤巢，且大于2cm，偶有惡變，可以與骨樣骨瘤鑒別。
（二）骨肉瘤成骨細胞瘤早期結締組織活躍增生，并有少量不規則骨及骨樣組織及巨細胞，易誤診為骨肉瘤。但骨肉瘤為惡性，發展快，癥狀重。瘤細胞多形，有腫瘤性骨組織形成。有骨膜反應，破壞性大，有溶骨或成骨等型。
（三）巨細胞瘤較成熟的成骨細胞瘤含大量骨化組織及散化多核巨細胞，此類巨細胞僅是血管附近的巨噬，而巨細胞瘤為腫瘤細胞，但無骨組織形成。
（四）動脈瘤樣骨囊腫發生在脊椎的囊性成骨細胞瘤及骨膜下型成骨細胞瘤不易與動脈瘤樣骨囊腫鑒別
（五）血管性疾病成骨細胞瘤含大量骨化組織及多數擴張的毛細血管，與血管性病變亦難鑒別。