原發性空泡蝶鞍綜合征的病因至今尚未完全闡明，可有下列數種因素：
1、鞍隔的先天性解剖變異
Buoch尸檢788例中，發現僅有41.5%鞍隔完整，21.5%鞍隔為2mm寬的環，5.1%鞍隔完全缺如。而在該組中，因鞍隔缺損致原發性空泡蝶鞍的發病率為5.5%。鞍隔不完整或缺如，在搏動性腦脊液壓力持續作用下使蛛網膜下腔疝入鞍內，以致蝶鞍擴大，骨質吸收，脫鈣，垂體受壓萎縮而成扁平狀貼于鞍底。
2、腦脊液壓力
即使顱內壓正常，也可因鞍隔缺損，正常搏動性腦脊液壓力可傳入鞍內，引起蝶鞍骨質的改變。Foley認為慢性顱內壓增高造成空泡蝶鞍的可能性最大。
3、鞍區的蛛網膜粘連
是本病發生的重要因素之一，可能因鞍區局部粘連使腦脊液引流不暢，即在正常的腦脊液搏動性壓力作用下，沖擊鞍隔，逐漸使其下陷、變薄、開放、待鞍隔開放（缺損）達一定程度后，蛛網膜下腔及第三腦室的前下部可疝入鞍內。
4、內分泌因素
在妊娠期垂體呈生理性肥大，可增大2～3倍，多胎妊娠時垂體繼續增大，妊娠中垂體變化有可能把鞍隔孔及垂體窩撐大，于分娩后哺乳期垂體逐漸回縮，使鞍隔孔及垂體窩留下較大的空間，有利于蛛網膜下腔疝入鞍內。原發性空泡蝶鞍多見于多胎妊娠的中年婦女可能與此有關。
有內分泌靶腺（性腺、甲狀腺、腎上腺）功能減退或衰竭者垂體可增生肥大，用相應靶腺激素替代治療后，可使增生的垂體回縮，從而產生空泡蝶鞍。
5、垂體病變
因垂體供血不足而引起垂體梗塞而致本病。垂體瘤或顱咽管瘤發生囊性變，此囊可破裂與蛛網膜下腔交通而致空泡蝶鞍。此外，垂體瘤自發生變性壞死可致鞍旁粘連或引起蛛網膜下腔疝入鞍內。
6、鞍內非腫瘤性囊腫
可由垂體中間部位雷斯克袋（Rathke'spouch）的殘留部鈣化而來，妊娠時增大，產后稍縮小，多次妊娠后則可造成空泡蝶鞍。
繼發性空泡蝶鞍是因鞍內或鞍旁腫瘤，經放射治療或手術后發生。據國內報道原發性空泡蝶鞍以鞍區粘連所致者居多（約占50%），引起鞍隔缺損、鞍區粘連及垂體萎縮。