竹節脊柱的病因目前尚未完全闡明，近年來，分子模擬學說(molecularmimicry)從不同的角度全面地解釋了發病的各個的環節。流行病學調查結合免疫遺傳研究發現，HLA-B27在強直性脊柱炎患者中的陽性率高達90%以上，證明AS與遺傳有關。大多數學者認為其與遺傳、感染、免疫、環境因素等有關。
1、遺傳遺傳因素在AS的發病中具有重要作用。據流行病學調查，竹節脊柱患者HLA-B27陽性率高達90%～96%，而普通人群HLA-B27陽性率僅4%～9%；HLA-B27陽性者AS發病率約為10%～20%，而普通人群發病率為1%～2%，相差約100倍。有報道，AS患者一級親屬患AS的危險性比一般人高出20～40倍。國內調查AS患者一級親屬患病率為24.2%，比正常人群高出120倍。HLA-B27陽性健康者，親屬發生AS的幾率遠比HLA-B27陽性AS患者親屬低。所有這些均說明，HLA-B27在AS發病中是一個重要的因素。
但是應當看到，一方面HLA-B27陽性者并不全部都發生脊柱關節病，另一方面，約有5%～20%的脊柱關節病患者檢測HLA-B27呈陰性，提示除遺傳因素外，還有其他因素影響AS的發病，因此，HLA-B27在AS表達中是一個重要的遺傳因素，但并不是影響本病的惟一因素。有幾種假設可以解釋HLA-B27與脊柱關節病的關系：
(1)HLA-B27充當一種感染因子的受體部位。
(2)HLA-B27是免疫應答基因的標志物，決定對環境激發因素的易感性。
(3)HLA-B27可與外來抗原發生交叉反應，從而誘導產生對外來抗原的耐受性。
(4)HLA-B27增強中性粒細胞活動性。
借助單克隆抗體、細胞毒性淋巴細胞、免疫電泳及限制片段長度多形態法，目前已確定HLA-B27約有7種或8種亞型。HLA-B27陽性的健康者與脊柱病患者可能有遺傳差別，例如，所有HLA-B27陽性個體都有一個恒定的HLA-B27M1抗原決定簇，針對此抗原決定簇的抗體可與HLA-B27發生交叉反應。多數HLA-B27分子還有M2抗原決定簇。HLA-B27M2陰性分子似乎比其他HLA-B27亞型與AS有更強的聯系，尤其是亞洲人，HLA-B27M2陽性亞型可能對Reiter綜合征的易感性增強。現已證明，HLA-B27M1與M2兩種抗原決定簇和致關節炎因子如克雷伯桿菌、志賀桿菌和耶爾森菌能發生交叉反應。反應低下者似乎多表現為AS，反應增強者則發展為反應性關節炎或Reiter綜合征。
2、感染近年來的研究提示，竹節脊柱發病率可能與感染有關。發現AS患者在AS活動期中腸道肺炎克雷伯桿菌的攜帶率及血清中針對該菌的IgA型抗體滴度均較對照組高，且與病情活動呈正相關。有人提出克雷伯桿菌屬與HLA-B27可能有抗原殘基間交叉反應或有共同結構，如HLA-B27宿主抗原(殘基72～77)與肺炎克雷伯桿菌(殘基188～193)共有同源性氨基酸序列，其他革蘭陰性菌是否具有同樣序列則不清楚。免疫化學分析發現，HLA-B27陽性Reiter綜合征患者約50%血清中有抗體與這種合成的肽序列結合，HLA-B27陽性AS患者有29%，而對照組僅有5%。據統計，83%的男性AS患者合并前列腺炎，有的學者發現約6%的潰瘍性結腸炎患者合并AS，其他報道也證實，AS患者中潰瘍性結腸炎和局限性腸炎的發生率較普通人群高許多，故推測AS可能與感染有關。