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  • 發布時間:2023-06-05 13:21 原文鏈接: 關于細胞過繼免疫治療的介紹

      在沒有外界干預的情況下,人體內可以識別腫瘤細胞的T細胞數目非常少,占比不足十萬分之一。細胞治療又稱為細胞過繼免疫治療(adoptive T cell transfer, ACT),是試圖通過外界修飾,讓普通T細胞成為能夠識別腫瘤細胞的T細胞,從而引發對腫瘤細胞的免疫作用。

      過繼性細胞免疫治療根據其發展歷程依次為自體淋巴因子激活的殺傷細胞(lymphokine-activated Killer,LAK)、自體腫瘤浸潤性淋巴細胞(tumor infil-trating lymphocytes, TIL)、自然殺傷細胞(natural killer cell, NK)、細胞因子誘導的殺傷細胞(cytokine-induced killer, CIK)、細胞毒性T細胞(cytotoxicT lymphocyte, CTL)以及經基因修飾改造的T細胞(CAR-T、TCR-T)。

      (1) 腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)是從腫瘤部位分離出的淋巴細胞,在體外經IL-2等細胞因子擴增后產生,其表型以CD4T細胞和CD8T細胞為主,具有一定的腫瘤特異性和MHC限制性.盡管TIL治療黑色素瘤表現出了強大的細胞增殖能力和殺傷作用,但在其他腫瘤中并未出現類似療效。

      (2) NK細胞免疫治療相關抗體已經用于黑色素瘤、肺癌和腎癌的治療。NK細胞屬于先天免疫系統,與T細胞不同,在發揮抗腫瘤效應前,不需要腫瘤特異性識別或者克隆擴增。NK細胞抗腫瘤效益,受細胞表面上大量受體的控制。

      (3) CIK細胞是外周血單個核細胞經抗CD3單克隆抗體,以及IL-2、IFN-y、和IL-1α等細胞因子體外誘導分化獲得的NK樣T細胞,呈CD3、CD56表型,既具有非MHC限制性特點,又有T淋巴細胞抗腫瘤活。

      (4) CTL細胞是機體特異性抗腫瘤免疫的主要效應細胞,其制備過程為:分離腫瘤細胞;調變腫瘤細胞:用直接導入方法或逆轉錄酶介導的轉移方法向腫瘤細胞導入B7基因,并檢測腫瘤細胞表達B7分子情況;誘導CTL:用調變修飾后的腫瘤細胞與效應細胞共培養,誘導高活性的CTL;分離CTL細胞用于臨床治療。

      (5)最新的CAR-T治療方法:免疫學家從患者自身血液收集T細胞,收集之后對T細胞進行基因工程處理,從而在其表面表達能夠識別特異性腫瘤抗原的特殊受體,這種受體被稱為嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor, CAR),同時在受體的胞內段加上引起T細胞活化的信號傳遞區域。CAR是一種蛋白質受體,可使T細胞識別腫瘤細胞表面的特定蛋白質(抗原),表達CAR的T細胞可識別并結合腫瘤抗原,進而攻擊腫瘤細胞。這種表達CAR的T細胞被稱為CAR-T。經過設計的CAR-T細胞可在實驗室培養生長,達到數十億之多將擴增后的CAR-T細胞注入到患者體內,注入之后的T細胞也會在患者體內增殖,并殺死具有相應特異性抗原的腫瘤細胞。 [19] CAR-T細胞治療已在臨床試驗中顯示出良好的靶向性、殺傷性和持久性,為免疫細胞治療提供了新的解決方案,展示了巨大的發展潛力和應用前景。目前已經在美國FDA獲批的CAR-T細胞藥物有Kymriah(Tisagenlecleucel, CTL-019),用于治療兒童和年輕成人(2~25歲)的急性淋巴細胞白血病(ALL)。以及Yescarta(AxicabtageneCiloleucel,KTE-C10),用于治療其他療法無效或既往至少接受過2種方案治療后復發的特定類型的成人大B細胞淋巴瘤患者。到目前為止這種方法僅限于小規模臨床試驗,這些經過設計的免疫細胞治療晚期血液腫瘤患者已產生一些顯著療效,并且正在嘗試用于實體瘤。雖然這些初步結果令人鼓舞,但是CAR-T細胞療法還有許多方面有待研究,如獨特的副作用,細胞因子釋放綜合癥等。

      (6)而TCR-T細胞療法同CAR-T療法一樣,也是通過基因改造的手段提高T細胞受體對特異性癌癥細胞抗原的識別能力和進攻能力,TCR-T的原理是將患者的腫瘤浸潤性淋巴細胞(tumor-infiltrating lymphocytes, TILs)中,可通過限制性抗原識別殺傷腫瘤的T細胞提取,利用基因克隆技術獲取其T細胞受體(T cell receptor, TCR)序列,再利用載體將該段基因轉染至更多的T細胞上,使識別該抗原的T 細胞上萬倍的增長。TCR-T來自于TCR,因此可識別來源于細胞核、胞漿、胞膜的各種抗原。目前多個相關研究正在開展,部分研究結果前景較好。

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