維生素B12的吸收減少是主要的病理生理病因機制，可由幾種因素之一所造成，維生素B12缺乏性貧血常用的代名詞是惡性貧血，經典的惡性貧血指內因子分泌喪失導致B12缺乏所引起的，在盲曲(盲袢)綜合征(因細菌利用維生素B12)或魚絳蟲感染時可能發生爭奪可利用的維生素B12及內因子分裂現象，回腸吸收部位先天性缺失，也可能由于炎癥性局限性腸炎或手術切除而受到破壞，造成維生素B12吸收減少的較少見的原因有慢性胰腺炎，吸收障礙綜合征，以及使用某些藥物(例如口服鈣螯合劑，氨基水楊酸，雙胍).維生素B12攝入不足(素食者)，以及很少見的原因是甲狀腺功能亢進，維生素B12代謝增強，在老年人維生素B12缺乏十分常見的原因是上述任何機制以外的與食物結合B12的吸收不足，純B12是可吸收的，而與食物結合的B12是難以使之釋放和吸收的。