雖然心衰沒有單一的發病機制的理論，然而從20世紀90年代以后，已逐漸明確心肌重塑是心衰發生、發展的分子細胞學基礎。心肌重塑的特征是：心肌細胞肥大、心肌細胞凋亡和心肌細胞外基質（ECM）的變化。病理性心肌細胞肥大的分子生物學特征就是胚胎基因再表達，包括與收縮功能有關的水所蛋白和鈣 調節的基因的改變。這種胚胎表型的心肌不僅收縮功能地下，且生存時間縮短，從而促進心衰的發展例如：對心臟病患者超負荷心房肌肌球蛋白重鏈（MyHC）mRNA的表達研究表明，αMHC下降，而胚胎表型的βMHC上升。應用乳鼠培養心肌細胞的研究表明，內皮素、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑sarolysin則可你占上述變化。風濕性心臟病心衰混著左室心肌的研究表明，心肌肌球蛋白輕鏈（VMLC）1、2相對含有較正常對照組顯著下降，尤以VMLC2含量下降更為顯著；VMLC1、VMLC無2組成比例發生了明顯的改變；VMLC1、2相對很含量的變化與心排血量、心臟指數、左心做功、左心做功指數、每搏量、每搏指數等心功能指標密切相關。
提示VMLC2種亞型含量下降和比值的改變參與了心衰的發生發展，近年來，心肌細胞凋亡的心肌重塑中的作用越來受到重視，很可能是使心衰從代償向失代償轉折的關鍵因素。心肌細胞凋亡或壞死與調節收縮功能有關的病理性心肌細胞肥大胚胎基因再表達的改變，是產生進行性心衰的兩個基本過程。研究表明：血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）可有道培養乳鼠心肌細胞凋亡。具有與AngⅡ生理作為相拮抗的Ang（1—7）能抑制AngⅡ有道的心肌細胞肥大，其作為受體不是AT1或AT2，而是通過一種特殊的受體介導。結扎冠狀動脈大鼠心衰模型，自發性高血壓大鼠心衰后，心肌細胞凋亡均增加，而血管緊張素轉換酶制劑（ACEI）可改善之。觀察冠狀動脈結扎大鼠心衰不同時期心室組織中細胞增殖和凋亡相關蛋白表達改變的研究。提示HCY2、hbLIM、HRG1、p21、p27、p57基因均參與作用。冠狀動脈結扎大鼠心衰模型，左室心肌細胞凋亡率顯著高于對照組，肌質網鈣泵（SERCA2a）活性顯著降低。卡維地洛可以劑量依賴地降低心肌細胞凋亡率，使SERCA2a活性增加。通過動心衰患者的觀察，表明患者血清中細胞點亡受體阻滯劑比索洛爾治療后，血清Fas/Apo 1水平有下降趨勢。心衰時，心肌細胞外基質的變化可表現為纖維膠原的過度沉積或不適當的降解。
研究提示，AngⅡ可促進培養乳鼠成纖維細胞增殖，應用腹主動脈結扎的大鼠壓力負荷心衰模型表明，大鼠心肌解偶連蛋白2（UCP2）表達增加。可能參與了心肌纖維化的發生與發展。臨床研究表明，擴張型心肌病患者心肌活檢標本，ⅠⅡ型膠原顯著增多。有灶性或融合成片的纖維替代區，而風心病換瓣手術取材心肌則修補性疤痕少見。衰竭心肌能量耗竭，伴能量代謝障礙亦是心衰的特征，心衰患者的心肌活檢標本顯示，心肌細胞線粒體膜磷脂定位呈現不同程度的脫失性改變，脫失程度愈重，心功能愈差，生存率亦愈低。
上述一系列復雜的分子和細胞機制導致的心肌結構，功能和表型的變化中，心肌肥厚為主要的代償機制。心肌肥厚心肌收縮應力增強，克服后負荷阻力，使心排血量在相當長時間內維持正常，患者無心力衰竭癥狀，但并這并不意味著心功能正常。心肌肥厚者，心肌順應性下降，舒張功能降低，心室舒張末壓升高，客觀上已存在心功能障礙。