具有皮膚和黏膜玫瑰紅色，脾臟腫大，全血細胞增多，尤以紅細胞增多的三大表現，并伴有動脈血氧飽和度正常的典型病例，診斷不困難。1968年真性紅細胞增多癥研究組提出的診斷標準已被廣泛采用。診斷標準如下：
①紅細胞總容量，男性≥36ml/kg，女性≥32ml/kg(51Cr紅細胞標記法)；
②動脈血氧飽和度≥92%；
③脾臟腫大。
次要指標包括：
①血小板數≥400×109/L；
②白細胞數>12×109/L(無發熱或感染)；
③中性粒細胞堿性磷酸酶積分>100(無發熱或感染)；
④血清維生素B12>664.02pmol/L(900pg/ml)，未飽和維生素B12結合力>1623.12pmol/L(2200pg/ml)。
凡符合診斷標準中主要指標的全部3項或符合主要指標中①、②項，再加次要指標中任何2項，診斷成立。如果暫時無條件測定紅細胞總容量，可參考1971年Modan提出的診斷標準：A.血細胞比容男性>55%，女性>50%；B.無繼發性或相對性紅細胞增多癥的明確原因；C.符合下列諸項中任3項，即白細胞計數>12×109/L(12000/mm3)(無發熱、感染)；血小板計數>300×109/L(30萬/mm3)；動脈血氧飽和度正常；中性粒細胞堿性磷酸積分>100；全骨髓增生，伴巨核細胞增多；脾臟腫大。
繼發性紅細胞增多癥見于高山病、有右至左分流的先天性心臟病、慢性肺部疾患、高鐵血紅蛋白血癥、氧親和力增加的血紅蛋白病、吸煙引起的碳氧血紅蛋白過多癥、各種腫瘤特別是肝、腎、腦及子宮腫瘤以及腎盂積水、腎動脈狹窄、腎囊腫、腎上腺皮質功能亢進，以及長期應用雄性激素等。睡眠性呼吸暫停綜合征亦可伴有紅細胞增多。大多由于組織缺氧引起紅細胞生成素增加，導致紅細胞代償性增多；紅細胞生成素或紅細胞生成素樣物質異常增加引起紅細胞增多癥。相對性和應激性紅細胞增多癥見于嚴重脫水、燙傷、腎上腺皮質功能減退等以及神經質、肥胖、輕度肥胖的中年患者。上述大多有明顯原因，全身血容量減少，不難與真性紅細胞增多癥鑒別。如果血容量減少，不難與真性紅細胞增多癥鑒別。