盡管肥厚性幽門狹窄原因不明，還是提出了一些假設。1960年Lynn懷疑經過狹窄幽門管的奶酪產生導致完全性梗阻的水腫和腫脹。如果這個假設正確的話，為什么不是所有的新生兒都患病呢？這樣家族性或遺傳學的傾向肯定存在。對先天性幽門括約肌延遲開放的反應，出生后的幽門肥厚提示為一種可能的致病機制。近來，研究者指出肥厚性幽門狹窄致病中有氮氧化物產生缺乏的因素。氮氧化物作為一種平滑肌松弛劑，似乎在哺乳動物消化道的松弛中起著重要作用。對從9例肥厚性幽門狹窄新生兒得到的幽門組織研究，Vanderwinden及同事們發現氮氧化物合成能力降低。研究者指出氮氧化物產生的降低可能是觀察到的肥厚性幽門狹窄的幽門痙攣原因。