肺內多發空洞的鑒別診斷要結合空洞的分布特點、病變的部位、肺內的合并影像及動態變化等。
1、兩肺多發的較小空洞：空洞在2cm以下。主要見于肺結核、肺轉移瘤和肺膿腫。較為少見的疾病為嗜酸性肉芽腫、敗血癥性肺栓塞或肺梗塞等。
鑒別診斷主要依據空洞形態及肺內合并的病變。
（1）肺結核：空洞大小不均，可為薄壁或厚壁。鑒別診斷時，應注意到每個空洞一般具有單發結核空洞的特點。 如空洞偏向肺門側，有引流支氣管，周圍有衛星病灶，肺內其他部位合并斑點和索條影像，病變密度不均、可有鈣化灶。病變在兩肺尖后段和下葉背段較多。
（2）轉移瘤：肺內多發的空洞往往合并多發結節。空洞與結節在總體分布上具有隨機分布結節的特點，即可位于胸膜下、支氣管血管束周圍和肺實質內，在各個部位的分布大致相同。病灶的大小不一，病變的密度較為均勻。（3）多發肺膿腫：空洞大小均勻或不均勻、空洞壁多較厚，洞內可有液平面，肺內合并有多發斑片和模糊的結節病灶者多見。
（4）嗜酸性肉芽腫：在細支氣管周圍有嗜酸性粒細胞為主的肉芽腫病變，形成多發的小結節及結節內的空洞，病變在小葉中心分布，上葉多見。
2、兩肺散在分布的多個較大空洞：以肺結核最多見。
（1）肺結核：可為浸潤干酪灶的空洞、纖維瘤型空洞和纖維厚壁空洞，周圍有斑點、結節和索條影像，多位于上葉尖后段和下葉背段。
（2）霉菌：以新型隱球菌較多見，空洞外緣模糊， 合并片狀及模糊的結節影像，動態變化快。
（3）肺吸蟲病：一般為薄壁，單房或多房性，周圍可有條索狀和斑片狀影。
（4）韋氏肉芽腫：病灶為肺內多發結節，有肉芽腫和炎癥構成。較大的結節內發生空洞，多在2cm以上的病灶發生。
（5）淋巴瘤：空洞發生于結節及腫塊型淋巴瘤。病變為多發性，大小不一，為薄壁或厚壁空洞。
（6）血管膿毒性栓子：多發空洞合并多發結節和楔形影像。有的空洞較小，可見空洞與供血的血管相通。