本病多伴發于嚴重腎盂腎炎糖尿病、尿路梗阻、止痛劑腎病， 特別是含非那西丁（Phenacetin）的制劑或中毒，亦可見于血管病變、移植腎排異、鐮狀細胞性貧血、高尿酸血癥、巨球蛋白血癥、過敏反應、休克、過度使用血管收縮藥物如去甲腎上腺素等，另有報道稱長期無脂飲食也可發生腎乳頭壞死。引起腎乳頭壞死的病因包括：
腎乳頭壞死糖尿病
糖尿病是最常見的與腎乳頭壞死相關的疾病占大宗報道的RPN病例的50%～60%腎乳頭壞死復發的病例多數為糖尿病患者一項靜脈腎盂造影研究結果顯示：在接受檢查的胰島素依賴型糖尿病患者中25%有腎乳頭壞死。
梗阻性腎病
在大宗報道中梗阻性腎病占RPN病因的15%～40%。
腎盂腎炎
嚴重的腎盂腎炎是腎乳頭壞死的常見病因之一，特別是發生在糖尿病或尿路梗阻患者的腎盂腎炎。由于感染既可以是腎乳頭壞死的病因，也常常并發于RPN又可繼發于糖尿病，因此感染在腎乳頭壞死病因中所占的比例難于確定。
鎮痛藥濫用
鎮痛藥濫用，特別是含有非那西汀的鎮痛合劑以及大劑量的其他鎮痛藥的應用，可引起腎乳頭壞死。在美國鎮痛藥占RPN病因的15%～20%；而在鎮痛藥濫用普遍的國家，鎮痛藥可占RPN病因的70%。接受鎮痛藥治療的兒童也可發生腎乳頭壞死。
血管炎
⑴移植腎血管炎：移植腎排斥引起的血管炎可使供應乳頭的血管阻塞，導致乳頭缺血壞死，此外患者原發疾病如糖尿病、鐮刀細胞血紅蛋白病等，也可引起移植腎乳頭壞死。
⑵Wegner肉芽腫。
⑶壞死性血管炎：包括結節性多動脈炎、變應性血管炎、微血管炎等。