一、亞急性 至少占據2/3的病例，發病與以下因素有關：
血流動力學因素
亞急性者主要發生于器質性心臟病，尤其是二尖瓣和主動脈瓣；其次為先天性心血管病，如室間隔缺損、動脈導管未閉、法洛四聯癥和主動脈縮窄。贅生物常位于血流從高壓腔經病變瓣口或先天缺損至低壓腔產生高速射流和湍流的下游，如二尖瓣關閉不全的瓣葉心房面、主要動瓣關閉不全的瓣葉心室面和室間隔缺損的間隔右心室側，可能與這些部位的側壓下降和內膜灌注減少，有利于微生物沉積和生長有關。高速射流沖擊心或大血管內膜處可致局部損傷，如二尖瓣反流面對的左心房壁、主動脈反流面對的二尖瓣前葉有關腱索和乳頭肌，未閉動脈導管射流面對的肺動脈壁的內皮損傷，并易于感染。本病在壓差小的部位，如房間隔缺損和大室間隔缺損或血流減慢時，如心房顫動和衰竭時少見，瓣膜狹窄時較關閉不全少見。
非細菌性血栓性心內膜炎
實驗研究證實，當內膜的內皮受損暴露了其下結締組織的膠原纖維時，血小板微血栓和纖維蛋白沉著，成為結節樣無菌性贅生物，稱非細菌性血栓性心內膜炎，是細菌定居瓣膜表面的重要因素。無菌性贅生物偶見于正常瓣膜，但最常見于湍流區、瘢痕處（如感染性心內膜炎后）和心外因素所致的內膜受損區。
短暫性菌血癥
各種感染或細菌寄居的皮膚粘膜的創傷（如手術、器械操作等）常導致暫時性菌血癥；口腔組織創傷常致草綠色鏈球菌菌血癥；消化道和泌尿生殖系統創傷和感染常引起腸球菌和革蘭陰性桿菌菌血癥；葡萄球菌菌血癥見于皮膚和遠離心臟部位的感染。循環中的細菌如定居在無菌性贅生物上，感染性心內膜炎即可發生。
細菌感染無菌性贅生物
此取決于：①發生菌血癥之頻度在循環中細菌的數量，后者與創傷、感染嚴重程度和寄居皮膚粘膜處細菌的數量有關；②細菌粘附于血小板微血栓和纖維蛋白能力。草綠色鏈球菌從口腔進入血流的機會頻繁，粘附性強，因而為亞急性感染性心內膜炎的最常見致病菌；而大腸桿菌的粘附性差，雖然其菌血癥常見，但極少致心內膜炎。細菌定居后，迅速繁殖，促使血小板進一步聚集和纖維蛋白沉積，感染贅生物增大。厚的纖維蛋白層覆蓋在贅生物外，組織吞噬細胞進入，為其內細菌生存繁殖提供良好的庇護所。
二、急性 發病機制尚不清楚，主要累及正常心瓣膜。病原菌來自皮膚、肌肉、骨骼或肺等部位的活動性感染灶，循環中細菌量大，細菌毒力強，具有高度侵襲性和粘附于內膜的能力。主動脈瓣常受累。
病理：
心內感染和局部擴散
①贅生物呈小疣結節或菜花狀、息肉樣，小至不足1mm2，大至可阻塞瓣口。贅生物導致瓣葉破損、穿孔或腱索斷裂，引起瓣膜關閉不全。②感染的局部擴散產生瓣環或心肌膿腫、傳導組織破壞、乳頭肌斷裂或室間隔穿孔和化膿性心包炎。
贅生物碎片脫落致栓塞
①動脈栓塞導致組織器官梗死，偶可形成膿腫；②膿毒性栓子栓塞動脈血管壁的滋養學干引起動脈管壁壞死；或栓塞動脈管腔，細菌直接破壞動脈壁。上述兩種情況均可形成細菌性動脈瘤。
血源性播散
菌血癥持續存在，在心外的機體其他部位播種化膿性病灶，形成轉移性膿腫。
免疫系統激活
持續性菌血癥刺激細胞核體液介導的免疫系統、引起：①脾大；②腎小球炎（循環中免疫負荷物沉積于腎小球基膜）；③關節炎、腱鞘炎、心包炎和微血管炎（可引起皮膚、粘膜體征和心肌炎）。