本品不能與單胺氧化酶（MAO）抑制劑聯合使用。將本品與包括酒精在內的中樞抑制劑同叫使用可引發CNS效應。同時使用或用藥前使用酰胺咪嗪（酶誘導劑）會導致鎮痛效果及藥物有效作用時間的降低。激動劑/拮抗劑混合物（如丁丙諾啡、納布啡、鎮痛新）與本品聯合用藥是不可取的，因為從理論上講在這種情況下純激動劑的止痛效果下降。本品可誘導驚厥的發生，并可使選擇性與5-羥色氨重吸收抑制劑、三環類抗抑郁藥、精神抑制藥及其它發作閾值降低的藥物引發驚厥的可能性增加。
有報道5-羥色胺綜合癥的散發病例與曲馬多和其他5-羥色胺能藥物比如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）一起使用有關。5-羥色胺綜合癥的癥狀可能是比如錯亂、不安、發熱、出汗、共濟失調、反射亢進、肌陣攣和腹瀉。停用5-羥色胺能藥物通常迅速改善。藥物治療依癥狀的性質和嚴重程度而定。
曲馬多與香豆素衍生物（比如華法林）一起使用要小心，因為有報道患者INR和瘀斑會增多。
主要配伍禁忌：無