蛋白質都是在核糖體上合成的，并且起始于細胞質基質，但是有些蛋白質在合成開始不久后便轉在內質網上合成，這些蛋白質主要有：
①向細胞外分泌的蛋白、如抗體、激素；
②跨膜蛋白，并且決定膜蛋白在膜中的排列方式；
③需要與其它細胞器組合嚴格分開的酶，如溶酶體的各種水解酶；
④需要進行修飾的蛋白，如糖蛋白。
C. Milstein（1972）發現從骨髓瘤細胞提取的免疫球蛋白分子N端要比分泌到細胞外的N端多出一段。G. Blobel和D. Sabatini等根據進一步的實驗，提出了信號假說（Signal hypothesis），認為蛋白質上的信號肽，指導蛋白質轉至內質網上合成。Blobel因此項發現獲1999年諾貝爾生理醫學獎。