英國的盎格魯-斯堪地那維亞心臟終點研究(ASCOT)評估了立普妥對致死和非致死性冠心病的療效。入選了10,305名年齡為40-80歲(平均63歲)的高血壓患者,既往沒有心肌梗死病史,總膽固醇水平≤251 mg/dL(6.5 mmol/1).此外,所有患者至少有下列心血管危險因素中的3項:男性(81.1%).年齡≥55歲(84.5%),吸煙(33.2%),糖尿病(24.3%),直系親屬有冠心病史(26%),總膽固醇/高密度脂蛋白比值大于6(14.3%),外周血管疾病(5.1%),左心室肥厚(14.4%),腦血管病史(9.8%),特異的心電圖異常(14.3%),蛋白尿/白蛋白尿(62.4%).在這項雙盲、安慰劑對照研究中,患者均接受抗高血壓治療(非糖尿病患者目標血壓低于140/90mn Hg,糖尿病患者目標血壓低于130/80 mmHg)并且隨機分配接受立普妥10mg/日(n=5168)或安慰劑(n=5197)的治療,使用適當的協變量調整的方法調整己入選患者的9個基線特征發布以減少這些特征在組間的不平衡。患者隨訪中位值年限是3.3年。
立普妥10mg/日對血脂水平的作用與以前的臨床研究所觀察的結果是類似的。
立普妥顯著降低冠脈事件[致死性冠心病(安慰劑組46個事件,立普妥組40個事件)或非致死性心肌梗死(安慰劑組108個事件,立普妥組60個事件)]的發生率,相對危險降低36%[(立普妥組發生率1.9%,安慰劑組為3.0%),p=0.0005(見圖1)]。無論年齡,吸煙狀況,肥胖或是否存在腎功能異常,危險降低都是一致的.無論基線低密度脂蛋白水平如何,均可見立普妥的這一作用。由于事件數目較少,女性的結果不確定。
立普妥也顯著降低血管重建術的相對危險達42%。雖然致死性和非致死性卒中的降低沒有達到預定的顯著水平(p=0.01),但是觀察到相對危險降低26%的良好趨勢(立普妥組發生率是1.7%,安慰劑組是2.3%).兩個治療組間心血管病死亡(P=0.51)和非心血管病死亡(p=0.17)沒有顯著差異。
阿托伐他汀糖尿病協作研究(CARDS)評估了立普妥對心血管疾病(CVD)終點的作用。入選2838名(94%是白人,68%為男性),年齡為40-75歲的以WHO標準診斷為2型糖尿病的患者,無心血管疾病病史,低密度脂蛋白≤160mg/dL,甘油三酯≤600mg/dL。除了糖尿病,所有患者至少有下列危險因素中的一項:正在吸煙(23%),高血壓(80%),視網膜病(30%),微量白蛋白尿(9%)或大量白蛋白尿(3%)。本研究未入選血液透析的患者。在這項多中心,安慰劑對照,雙盲臨床研究中,患者按1:1比率隨機接受立普妥10mg/日(n=1.429)或者安慰劑治療(n=1.411),隨訪中位值年限為3.9年,主要終點是任何主要心血管事件的發生:心肌梗死.急性冠心病死亡,不穩定型心紋癌,冠脈血運重建或卒中。主要分析是主要終點第一次發生的時間。
患者的基線特征是:平均年齡62歲,平均糖化血紅蛋白7.7%:中位值低密度脂蛋白膽固醇120mg/dL;中位值總膽固醇207mg/dL;中位值甘油三酯151mg/dL;中位值高密度脂蛋白膽固醇52mg/dL。
立普妥10mg/日對血脂水平的作用與以前的臨床研究所觀察的結果是類似的。
立普妥顯著降低主要心血管事件(主要終點事件)的發生率(立普妥組83個事件,安慰劑組127個事件),相對危險降低37%,風險比0.63,95%可信區間(O.48,0.83)(p=0.001)(見圖2)。年齡,性別或基線血脂水平均未影響立普妥的作用。
立普妥顯著降低卒中風險達48%(阿托伐他組21個事件vs.安慰劑組39個事件),HR0.52,95%CI(0.3l,0.89)(p=0.016),心肌梗死的風險率下降了42%(阿托伐他組38個事件vs.安慰劑組64個事件),HR0.58,95%CI(0.39,0.86)(0.007)。兩組間心絞痛、血運重建術和急性冠心病死亡無顯著差異。
立普妥組有61人死亡,而安慰劑組82人死亡,(HR0.73,p=0.059)。 在治療新目標研究(TNT)中,評估立普妥80mg/日和10mg/日對降低心血管事件的作用。入選了10,001名(94%白人,81%男性,38%≥65歲)有臨床證據的冠心病患者,且全部經過8周應用立普妥10mg/日的開放導入期治療后,低密度脂蛋白膽固醇水平達到小于130mg/dL。患者隨機接受立普妥10mg/日或80mg/日治療,隨訪中位值年限為4.9年。主要終點是下列任何主要心血管事件(MCVE)的首次發生時間:冠心病死亡,非致死性心肌梗死,心臟驟停復蘇,致死性和非致死性卒中。治療12周后,低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇,甘油三酯,非高密度脂蛋白和高密度脂蛋白膽固醇平均水平在立普妥80mg/日治療組分別為73,145,128,98和47mg/dL,立普妥10mg/日治療組分別為99,177,152,129和48mg/dL。
立普妥80mg/日顯著降低主要心血管事件發生率(80mg/日組434個事件,10mg/日組548個事件),相對危險降低22%,風險比0.78,95%可信區間(0.69,0.89),p=0.0002(見圖3和表3)。總體危險降低在不同年齡(<65,≥65)或性別是一致的。
a阿托伐他汀80mg.阿托伐他汀10mg
b其它次要終點組成
*次要終點不包括在主要終點中
HR=風險比;CHD=冠心病;CI=可信區間;MI=心肌梗死:CHF=充血性心力衰竭;CV=心血管;PVD=周圍血管疾病; CABG=冠狀動脈旁路移植術
次要終點的可信區間未用多重比較進行調整
在主要有效性終點卒中包含的事件中,立普妥80mg/日治療顯著降低非致死性,非血管操作相關的心肌死及致死性和非致死性卒中的發生率,但沒有降低冠心病死亡或心臟驟停復蘇的發生率(表3),預定的次要終點中,立普妥80mg135日治療顯著降低冠脈血運重建術,心絞痛和因心力衰竭住院的發生率,但沒有降低周圍血管疾病的發生率。因充血性心力衰竭住院發生率的降低只在既往有充血性心力衰竭病史的8%患者中觀察到。
兩個治療組的全因死亡率沒有顯著差異(表3)。立普妥80mg治療組發生心血管死亡,包括冠心病死亡和致死性卒中的患者在數字不少于立普妥10mg治療組.立普妥80mg治療組發生非心血管死亡的患者在數字上大于立晉妥10mg治療組。
在強化降脂進一步減少臨床終點研究(IDEAL)中,8888名80歲以下有冠心病病史的患者立普妥80mg/日治療與辛伐他汀20至40mg/日治療相比,評估是否能降低心血管危險。患者主要是男性(81%),白人(99%),平均年齡61.7歲,隨機時平均低密度脂蛋白膽固醇是121.5mg/dL;76%使用他汀治療。在這項前瞻、隨機、開放、盲終點(PROBE)研究中無導入期,患者隨訪中位值年限是4.8年.治療12周后,低密度脂蛋白膽固醇,總膽固醉,甘油三酯,高密度脂蛋白和非高密度脂蛋白膽固醇平均水平在立普妥80mg/日治療組分別為78,145,115,45和100mg/dL,辛伐他汀每日20-40mg治療組分別為105,179,142,47和132mg/dL。
兩個治療組主要終點,即首次主要冠脈事件發生率(致死性冠心病,非致死性心肌梗死和心臟驟停復蘇)沒有顯著差異:立普妥80mg/日治療組為411(9.3%),卒伐他汀20-40mg/日治療組為463(10.4%),風險比0.89,95%可信區間(0.78,1.01),p=0.07。
兩個治療組全因死亡率沒有顯著差異:立普妥80mg/日治療組為366(82%),辛伐他汀20-40mg/日治療組為374(8.4%)立普妥80mg/日治療組和辛伐他汀20-40mg/日治療組發生心血管或非心血管死亡的患者比例是類似的。