自從Koch于1883年分離霍亂弧菌以來，霍亂疫苗的研究也是首先從非口服滅活疫苗開始的。在Koch發現霍亂弧菌后不久，非口服滅活疫苗就開始了人體試驗。Ferran首先于1884年在西班牙霍亂流行區進行了滅活疫苗臨床試驗，接種組發病率明顯減少。之后俄國人Haffkine開始在印度進行霍亂疫苗臨床試驗，1984年獲得令人信服的保護效果，20世紀20年代在印度進行了大規模的臨床試驗，經追蹤觀察，非口服滅活疫苗有效率達80%，此后的接種人數高達300萬，證明具有良好的保護效果。盡管人們對注射用霍亂滅活疫苗有各種疑問，但霍亂滅活疫苗仍然是一些國家唯一被允許使用的現行疫苗。同一時期，Russell進行了口服滅活疫苗的試驗，當時疫苗內添加了膽汁鹽，其保護效果與注射途徑進行的接種免疫基本相同，但由于一部分患者有腹瀉癥狀而停頓了近50年。人們對口服疫苗研究越來越重視。霍亂口服滅活全菌體含B亞單位疫苗，已在瑞士正式被批準使用。口服減毒活疫苗是由美國馬里蘭大學疫苗發展中心，在Kepar教授領導下研究成功的。該疫苗已經在歐洲、加拿大及南美洲國家取得批準使用，但現今仍未被美國FDA通過。自1992年末至1993年初，在印度和孟加拉國首先開始的霍亂流行是由新出現的霍亂株O139引起的，以后蔓延到泰國、中國、馬來西亞等鄰近國家。德國學者Holmgren等發展了來自霍亂O139疫苗株的口服滅活全菌體疫苗。