韋格納肉芽腫性鞏膜炎的病因不明。近年的研究顯示，Wegener肉芽腫可能是一種由T細胞介導的遲發型超敏反應，發病機制主要為免疫復合物，抗血管內皮細胞抗體淋巴細胞和抗溶酶體抗體介導的免疫損傷，其中淋巴細胞介導的損傷可導致形成離合T細胞和巨噬細胞的肉芽腫，且對軟組織損傷的作用較大。也有認為是一種對未知的吸入抗原的過敏反應，該過敏反應導致呼吸道肉芽腫性炎癥、血管炎，血清IgA和IgG升高及全身血管和器官受累。眼部受累的原因部分是由鄰近眶周和上呼吸道病變蔓延而來，孤立的局限性WG是由于局部的壞死性血管炎所致。雖然未發現家族、地理和職業等因素與韋格納肉芽腫性鞏膜炎有關，但有研究提示在韋格納肉芽腫性鞏膜炎HLA-B8抗原的檢出率高。
組織病理改變為：實質性組織損傷、小血管炎和肉芽腫性炎癥，還有報道認為此病與某些病毒感染造成的病理損壞有關。