應與其他具有明顯精神行為或語言障礙的疾病鑒別。鑒別要點是行為癥狀、語言障礙和其他認知障礙出現的先后順序，以及神經心理評估和影像等輔助檢查。
1．阿爾茨海默病：阿爾茨海默病為老年期最常見的癡呆類型。額顳葉變性與阿爾茨海默病均為變性病，起病隱襲，持續進展，在病程的某一階段均會出現精神行為癥狀和語言、語義障礙，應鑒別。
2．路易體癡呆:路易體癡呆常有認知障礙、帕金森癥狀和精神行為異常，需與額顳葉變性中的額顳葉癡呆鑒別。但是路易體癡呆的認知障礙為波動性，患者的定向、視空間能力、計算能力均受影響，而額顳葉變性患者的這些能力相對受損較晚。另外，不同于額顳葉變性，路易體癡呆患者腦萎縮較彌散，可資鑒別。
3．精神分裂癥:精神分裂癥存在情感、人格、行為和認知改變，應與額顳葉變性中的額顳葉癡呆鑒別。但精神分裂癥患者常有應激誘發事件，患者有明顯的幻覺、系統和持續的妄想，并且其認知障礙相對穩定，CT和MRI沒有特征性的腦改變，可鑒別。
4．其他原因導致的單純失語:原發性進行性失語和語義性癡呆患者孤立的語言和語義障礙可持續數年，應當與腦血管病、單純皰疹病毒腦炎等其他原因導致的單純失語或語義障礙鑒別。但腦血管病、單皰腦炎多急性起病，伴有神經系統局灶體征，失語或語義障礙急性期后好轉，非進展性，影像學有局灶病變，可鑒別。