通常認為HDL保護心血管的作用在于維持肝外組織的膽固醇平衡。通過膽固醇的逆轉運，防止外周組織過多脂質的蓄積。現在還沒有實驗方法能直接追蹤多余膽固醇從外周組織特別是從血管內膜到肝的轉運過程。近來，Jolley在載脂蛋白AI敲除鼠的研究中發現無論膽固醇的合成、LDL的攝取或外周組織膽固醇濃度實驗組與對照組沒有差異。作者推論逆向膽固醇轉運也沒有差別。這些結果表明外周組織細胞膽固醇凈平衡并非由血漿高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白AI濃度調節，很可能由細胞內的過程控制。通過轉基因鼠過度表達膽固醇酯轉運蛋白降低血漿高密度脂蛋白膽固醇（59mg/dl到15mg/dl），結果也顯示膽固醇的逆轉運并不依賴于其濃度（至少在鼠）。相似地，在兔體內卵磷脂-膽固醇酰基轉移酶的過表達使血血漿高密度脂蛋白膽固醇的濃度增加四倍（28mg/dl到121mg/dl），但通過血漿的載脂蛋白AI凈流出基本保持不變（8.1±0.6mg/天/公斤體重比10.8±1.4mg/天/公斤體重）。可見血漿高密度脂蛋白膽固醇濃度對膽固醇的逆轉運似乎沒有影響。這是否可以推測是其他的機制代替了降低的HDL作用？抑或HDL抗動脈粥樣硬化益處更在于它的抗氧化等其他作用？Spady等應用載脂蛋白AI-/-鼠觀察到即使HDL異常低下，在任何組織高密度脂蛋白膽固醇酯轉運活性和清道夫受體BI的mRNA都沒有發生上調。已知到清道夫受體BI可介導高密度脂蛋白膽固醇酯的選擇性攝取和流出。這表明高密度脂蛋白膽固醇酯的某些代謝調節機制并不受血漿HDL降低的影響。在另一實驗中，Plump等認為載脂蛋白AI敲除鼠并無外周組織膽固醇積聚和動脈粥樣硬化很可能由于高密度脂蛋白膽固醇酯輸送到組織的減少與極低密度脂蛋白、中間密度脂蛋白等血漿非高密度脂蛋白膽固醇的減低。而Morrtti等發現：膽固醇酯轉移蛋白過度表達降低高密度脂蛋白膽固醇，將導致高膽固醇飲食鼠更嚴重的動脈粥樣硬化。可以認為，這些結果的差異不僅與HDL有關，而且與包括血漿非高密度脂蛋白膽固醇的變化等因素有關。另有學者認為血漿高密度脂蛋白膽固醇改善動脈粥樣斑塊的分子機制不同于肝外組織細胞內維持生理性膽固醇平衡的那些特殊步驟。把這兩個過程聯系起來統稱為“膽固醇逆轉運”是不適當的。人和鼠脂蛋白存在一些差異：小鼠缺乏膽固醇脂轉移蛋白，鼠和人載脂蛋白AII生理特性亦不同，造成載脂蛋白AI缺陷鼠比載脂蛋白AI缺陷的人具有更高的血漿高密度脂蛋白膽固醇水平。載脂蛋白AI缺陷鼠血漿極低密度脂蛋白、中間密度脂蛋白膽固醇等減少，很可能是由于膽固醇以高密度脂蛋白膽固醇酯形式輸送至肝臟減少有關。對于人體來說，血漿高密度脂蛋白膽固醇與甘油三酯水平呈強負相關。因此在載脂蛋白AI缺陷鼠模型，低高密度脂蛋白膽固醇創造了一個已被減少的膽固醇轉運至外周組織和肝臟的新平衡。