譯者注：
基因檢測作為精準醫學的一個重要內容已經被廣泛采用。然而，目前我國對人群進行基因檢測以判定疾病的發生或預后預測仍然缺乏有效管理，其中被忽略的重要環節是擬進行的基因檢測是否存在必要性的風險評估，即益大還是弊大。遺傳咨詢還沒有得到高度重視或機制不健全，造成基因檢測的濫用。美國預防服務工作組（USPSTF）發表的“關于BRCA相關癌癥風險評估、遺傳咨詢和基因檢測的建議”將給我國相關工作者提供參考作用。
摘要
重要性
乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2（BRCA1/2）潛在有害突變與罹患乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌和腹膜癌的風險增高密切相關。在美國女性中，乳腺癌是僅次于非黑色素瘤皮膚癌之后的最常見癌癥和第二大癌癥死亡原因。BRCA1/2突變發生率在普通人群中為1例/300-500例女性，占乳腺癌病例的5%-10％和卵巢癌病例的15％。
目的
更新2013年美國預防服務工作組（USPSTF）關于BRCA相關癌癥風險評估、遺傳咨詢和基因檢測的建議。
證據綜述
USPSTF審視了BRCA1/2潛在有害突變的風險評估、遺傳咨詢和基因檢測的證據。證據來自于以下人群，包括從未被診斷患有BRCA相關癌癥的無癥狀女性；已完成治療且現在被認為沒有癌癥的既往診斷為乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌的人群。此外，USPSTF評價了可能降低攜帶潛在BRCA1/2有害突變的女性罹患乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌風險的干預措施，包括提高篩查頻率、藥物治療和降低風險的手術治療。
結果
有充分的證據表明，對于家族史或個人史與BRCA1/2有害突變風險增高相關的女性，或血統中與BRCA1/2基因突變相關的女性，進行風險評估、遺傳咨詢、基因檢測和干預措施將帶來適當的益處。對于其個人史或家族史或血統與BRCA1/2基因有害突變風險增加無關的女性，進行風險評估、遺傳咨詢、基因檢測和干預措施的收益甚微、甚至無益。同時USPSTF發現，無論家族史或個人史如何，進行風險評估、遺傳咨詢、基因檢測和干預措施可造成的總體危害僅為小到中等。
結論和建議
USPSTF建議初級保健臨床醫生應當使用適當、精簡的家族風險評估工具來評估具有乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌的個人史或家族史的女性，或血統中與BRCA1/2基因突變相關的女性。經風險評估后發現結果陽性的女性，應接受遺傳咨詢。如接受咨詢后表明為高風險個體，則應進一步接受基因檢測（B推薦）。USPSTF建議不要對個人史或家族史或血統與潛在有害的BRCA1/2突變無關的女性進行常規風險評估、遺傳咨詢或基因檢測（D推薦）。
前言
美國預防服務工作組（USPSTF）就沒有明顯相關癥狀或體征的患者提供特定預防保健服務的有效性建議。
USPSTF的建議是基于服務益處和危害的證據以及對兩者平衡的評估。USPSTF不考慮在評估中提供服務所帶來的成本。
USPSTF認為臨床決策應涉及多方面考慮，而不僅限于證據。臨床醫生應該了解證據，但要根據特定的患者或情況制定個性化決策。同時，USPSTF強調，政策和醫保的決策除臨床益處和危害的證據之外，還應考慮其他因素。
建議和證據摘要
USPSTF建議初級保健臨床醫生應當使用適當、精簡的家族風險評估工具來評估具有乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌的個人史或家族史的女性，或血統與BRCA1/2基因突變相關的女性。經風險評估后發現結果陽性的女性，應接受遺傳咨詢。如接受咨詢后表明為高風險個體，則應進一步接受基因檢測（B推薦）（圖1）。USPSTF不建議對個人史或家族史或血統與BRCA1/2潛在有害突變無關的女性進行常規風險評估，遺傳咨詢或基因檢測（D推薦）。
重要性
BRCA1/2潛在有害突變與乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌以及腹膜癌的風險增加有關。在美國女性中，乳腺癌是僅次于非黑色素瘤皮膚癌之后的最常見癌癥和癌癥死亡第二大原因。據估計，BRCA1/2突變發生率在普通人群中為1例/300-500例女性，占乳腺癌病例的5%-10％和卵巢癌病例的15％。當女性BRCA1/2基因發生有臨床意義的突變時，其罹患乳腺癌的風險將增高。BRCA1/2基因突變使70歲前罹患乳腺癌的風險增加45%-65％。BRCA1突變使罹患卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌的風險增加39％，BRCA2突變則使罹患上述癌癥的風險增加10%-17％。
檢測
遺傳風險評估和BRCA1/2突變檢測是一個多步驟過程。首先要識別患者，包括具有乳腺癌，卵巢癌，輸卵管癌或腹膜癌家族史或個人史者；或家庭成員有已知BRCA1/2有害突變；或血統與BRCA1/2基因突變相關。其次，有臨床意義的BRCA1/2突變風險可以由適當培訓的醫療保健臨床醫生通過遺傳咨詢來進一步評估，然后對選定的高風險個體進行基因檢測以及對結果進行檢測后咨詢。USPSTF發現，有充分的證據表明家族風險評估工具可準確識別BRCA1/2突變可能性增加的女性。初級保健臨床醫生可以使用這些工具以指導轉診至遺傳咨詢。
USPSTF此前已確定，有充分的證據表明目前的基因檢測可以準確地檢測出已知的BRCA1/2基因突變。
篩查，遺傳咨詢和基因檢測的益處
USPSTF發現有充分的證據表明，對于家族史與BRCA1/2基因有害突變風險增加相關的女性，進行風險評估、遺傳咨詢和基因檢測將帶來適當的益處。
而對于家族史與BRCA1/2基因有害突變風險增加無關的女性進行風險評估、遺傳咨詢和基因檢測的收益甚微、甚至無益。
篩查，遺傳咨詢和基因檢測的危害
USPSTF發現有充分的證據表明，進行風險評估、遺傳咨詢、基因檢測和干預措施可造成的危害僅為小到中等。
USPSTF 評估
USPSTF得出中度確定性結論，對于家族史或個人史與BRCA1/2有害突變風險增加相關的女性，進行BRCA1/2突變風險增加的風險評估，BRCA1/2突變的基因檢測以及降低風險的干預措施，所帶來的凈收益大于危害。
USPSTF得出中度確定性結論，對于家族史或個人史與BRCA1/2有害突變風險增加無關的女性，進行BRCA1/2突變風險增加的風險評估，BRCA1/2突變的基因檢測以及降低風險的干預措施，所帶來的危害大于益處。
臨床考慮因素患者人群
該建議適用于BRCA相關癌癥無癥狀且BRCA突變狀態未知的女性（圖2）。它包括從未被診斷患有BRCA相關癌癥的女性；已經完成治療并且被認為現在沒有癌癥，但尚未經檢測的既往乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌人群。雖然這項建議適用于女性，但凈收益的評估是受生物學性別（即，男/女）而非社會性別認定所驅動。人們應該考慮其出生時的性別，以確定哪種建議最適合他們。
風險評估
BRCA1/2基因突變具有家族聚集的特點，呈現出來自母親或父親家庭的一種常染色體顯性遺傳模式。從患者處獲取診療史和家族史時，初級保健臨床醫生應當詢問癌癥的具體類型，原發部位，是否有家庭成員罹患癌癥以及親屬是否同時罹患多種類型的原發性癌癥。臨床醫生還應詢問該患癌家庭成員包含近親（即，父母和兄弟姐妹）和遠親（即，姨姑、叔伯、祖父母和堂表兄弟姐妹）的診斷年齡，死亡年齡以及性別。
對于家族中有罹患乳腺癌，卵巢癌，輸卵管癌或腹膜癌的家庭成員或有上述類型癌癥個人史的女性，初級保健臨床醫生可以使用適當、精簡的家族風險評估工具來確定是否需要深入的遺傳咨詢。USPSTF評估的工具包括：安大略省家族史評估工具（表1），曼徹斯特評分系統（表2），轉診篩查工具（表3），譜系評估工具（表4），7-問題家族史篩查工具（表5），國際乳腺癌干預研究工具（Tyrer-Cuzick）（表6）以及BRCAPRO的精簡版本。這些工具中的每一個都經過驗證，可以準確評估攜帶有害的BRCA1/2突變的可能性。它們可用于指導轉診至遺傳咨詢，以進行更明確的風險評估。一般乳腺癌風險評估模型（如，基于Gail模型的國家癌癥研究所乳腺癌風險評估工具）并非為識別BRCA相關癌癥風險而設計，因此不適用于風險評估。
一般而言，這些精簡的家族風險評估工具包含有BRCA1/2潛在有害突變可能性增大的相關因素。這些因素包括：50歲之前的被診斷的乳腺癌，雙側乳腺癌，同一個體診斷為乳腺癌和卵巢癌，男性親屬被診斷為乳腺癌，多個家庭成員患乳腺癌，一個或多個家庭成員患兩種主要類型的BRCA相關癌癥（如卵巢癌）以及德系猶太血統。USPSTF認為每一種風險評估工具都具有優勢和局限性，并且沒有充分的證據推薦任意一種優于其他。
遺傳咨詢
遺傳咨詢過程包括詳細的親緣分析和BRCA1/2潛在有害突變的風險評估。它還包括對測試候選人的識別、患者教育、基因檢測的益處和危害的討論、測試后結果的解釋以及管理選擇的討論。關于BRCA1/2突變檢測的遺傳咨詢應由經過培訓的衛生專業人員進行，包括經過適當培訓的初級保健臨床醫生。一些專業組織對提供全面遺傳咨詢的必要技能和培訓進行了描述。
基因檢測
BRCA1/2突變檢測應僅在下列情況進行：當個體提示有遺傳性癌癥易感性個人史或家族史；當個體愿意與經過適當培訓、提供遺傳咨詢和解釋檢測結果的健康專業人員進行交流；以及當檢測結果有助于臨床決策。臨床實踐指南建議，BRCA1/2突變檢測首先應從與已知BRCA相關癌癥的親屬開始（包括男性親屬），以便確定在檢測沒有癌癥的個體之前是否能從家族中檢測到臨床有意義的突變。如果沒有罹患與BRCA相關癌癥的家庭成員，則應先檢測突變可能性最高的親屬。所需的突變分析類型取決于家族史。具有已知突變家族史的個體或某些突變（如，德系猶太人“創始人突變”）頻發祖先的后裔，可以針對這些特定突變進行測試。由于風險評估主要基于家族史，因此對于有限或未知家族史的女性應當如何評估BRCA1/2突變風險以及潛在的轉診咨詢或基因檢測尚不明確。
BRCA1/2突變的測試對已知突變具有高度敏感性和特異性。2013年，美國最高法院裁定已鑒定的人類基因不能申請ZL保護，此后可用的測試選擇發生了變化。在此之前，美國的BRCA1/2突變檢測主要是由一個實驗室進行。自該裁決以后，測試選擇明顯增加，有超過80多種基因包括BRCA1/2突變在內的測試組套以及檢測直接面向消費者銷售。
2015年更新的《美國醫學遺傳學和基因組學學會指南》推薦了新的標準術語來描述經基因檢測所確認的BRCA1/2突變，這五層術語系統包括“致病性”、“可能致病性”、“不確定性意義”、“可能良性”以及“良性”。
治療和干預
對于BRCA1/2突變增加癌癥風險的管理超出了本建議聲明的范圍。一般而言，管理攜帶BRCA1/2有害突變的女性可采用多種干預措施組合，以降低未來的癌癥風險。這些干預措施包括提高篩查頻率，降低乳腺癌風險的藥物治療，降低風險的乳房切除術和輸卵管-卵巢切除術。
其他工具和資源
美國國家癌癥研究所癌癥遺傳服務目錄提供了一項清單給專業人士，以便他們能提供癌癥遺傳學相關服務，包括癌癥風險評估、遺傳咨詢和基因檢測。
其他相關的USPSTF建議
USPSTF建議臨床醫生為乳腺癌高風險和不良藥物反應低風險的女性開具降低風險的藥物，如他莫昔芬，雷洛昔芬或芳香酶抑制劑（B推薦）。建議不要在無乳腺癌患病風險的女性中常規使用藥物來降低原發性乳腺癌風險（D推薦）。
USPSTF建議不要對女性進行卵巢癌篩查（D推薦）。該建議不適用于已知基因突變增加其卵巢癌患病風險的女性（如，BRCA1/2突變）。對于無癥狀女性因早期發現和治療一系列婦科疾病需要而開展的盆腔檢查篩查，USPSTF沒有充分的證據評估其帶來的益處和危害的平衡（I聲明）。