這種方法是設法把對X射線散射能力大的重金屬原子，如Hg，Pb，Se等引入生物分子中，作為標識原子。這種置換入重原子的大分子應與無重原子時的原晶體有相同的晶胞參數和空間群，且絕大多數原子的位置相同，故稱同晶置換。從這些含重原子晶體的衍射數據，利用基于派特遜法的方法可解出重原子的位置，據此算出其結構因子和相角，進而利用相角關系計算出沒有重原子的原晶體的相角，解出結構。
經常使用不只一種重原子進行置換，以得幾種同晶置換衍生物，稱多對同晶置換法。同晶置換
衍生物越多，可正確定出的相角也越多。
