再談對不確定度的看法

       2012年5月，在定向點金《臨床實驗室》雜志上刊登了老朋友楊振華的“醫學實驗室—測量不確定度的評定與表達標準討論稿”一文。我非常認真地閱讀了該文。老朋友真的很不容易，為了他對不確定度的追求，在吸收了各方意見后，寫出了這份稿件。
       我似乎發現，現在國內支持使用不確定度的各位專家也在發生改變。大家為了推出不確定度的理念，一直在進行修正；總算將不確定度采取了“從上到下”的做法，使不確定度更容易被臨床實驗室接受；也認可了實驗中還有明顯的系統誤差。因此老楊也想盡辦法，如何將系統誤差的估計摻和進去。
       但是，我還是不明白：今后的臨床實驗室常規報告會出現需要報告不確定度的傻事嗎？還是僅僅為了ISO 15189認可的需求？當然，我也已經感到好像不再需要臨床實驗室在常規報告中附上不確定度。
       既然是討論稿，我想老楊應該不會拒絕我的一些截然不同的看法吧。為了將問題說的清楚一些，以下我先將我在中華檢驗醫學雜志上刊登的文章“臨床檢驗的常規檢驗結果是否必須引入不確定度？”附上，對我的主要觀點做一個簡介：
       1、究竟臨床檢驗的常規檢驗結果是否必須引入不確定度，這是問題的關鍵。我強烈地認為：因臨床檢驗的特性和嚴重缺陷，導致不確定度難以、也不應在我們的常規檢驗結果中予以貫徹實施。
       2、提出不確定度并被廣泛應用的領域是參考物質的研究和制備、參考方法的研究和評估有關機構和組織。
       不確定度很重要。國際權威機構提供的標準物質，或由他們對某系統進行測試驗證，都為客戶給出了實驗數據。而且他們也必須通過實驗確定。盡管他們在實驗中采用的儀器、參與實驗的人員經過嚴格的培訓、操作程序嚴密等等；但是實驗都有誤差，當他們對某標準再次定值時，是否依然為原先的結果，無法保證。因此，客觀地表示某標準物質的定值、或對某系統的可靠性的評定等，確實需要有一個完整的報告方式。這就是不確定度的來由。這既說明了標準物質的定值，也說明了這個結果可能的不確定性（不確定度），充分表現了標準定值科學性、合理性、完整性。
       3、如何理解不確定度定義是度量臨床實驗室是否需要不確定度的關鍵
       不論在不確定度的定義上有什么修改，但是它的基本意義不變。
       首先，測量必須完整，測量結果是對被測量的最佳估計。怎樣才是最佳的？首先，對可能具有的系統誤差一定是修正后再進行測量的，換言之，測量系統可以盡可能的消除了系統誤差后得到的可靠結果。其次，要充分地滿足給定條件下的、既可以是重復條件、也可以是某種再現性條件，還包括了充分多的重復觀測次數。使獲得的測量值是嚴格的可重現許多次測量的平均值（或中位數）。只有這樣的測量值，才可被估計其測量中還具有的問題-不確定度。沒有這些前提，其實是無法、也不可能對測量值作出不確定度估計的。
       4、如何理解不確定度的分散性？不確定度究竟是什么？
       在參考實驗室，對樣品的無限多次測量的情況下，如果消除了所有已知的系統誤差后，那么留下來的指示測量中的不精密度，即隨機誤差。按照樣本均值標準誤差可以估計出該均值的分布離散性，也即該值的不確定度的大小。
       若一定要對臨床實驗室的單詞檢測就發出報告的做法度量不確定度，那么就是我們熟悉的在該值下具有的2s水平的隨機誤差估計量。如果認為這樣不嚴密，可以考慮如美國CLSI 的EP5那樣，估計該值的總隨機誤差來表示。總之均離不開均方差的做法。
       5、既然不確定度的實質是標準差或標準誤差，為什么在不確定度中使用分散性來描述，而不是其他？
       精密度和正確度（它們的合成即為今天的準確度）是所用的測量過程的內在特性，并不是所得特定的最后結果的內在特性。一個結果對不對，有疑問，有報告的不確切性。對于這樣的可疑程度或不確切性的表示，應該是不確定度，是對于報告結果的分散性。分析系統內在的問題，導致的誤差是引起這些不確定的原因。平時習慣將認為不可靠的結果說成有誤差，這是老百姓的理解，很實在；但是，究其原因，是因為分析的誤差造成結果的不可靠，即不確定性。從表達的正確性上，我認為不確定度是有道理的。我想，世界上那些計量專家處于表達的客觀性上提出不確定度不是不無道理。
       但是，在臨床實驗室的質量管理中，已經講了、做了那么多的誤差控制，實際上也已經成為質量和誤差間的扭不斷的關系，而且我們一直是進行各類誤差的估計。所以，從實用性上，尤其是近幾年來，似乎國際上的文章上，在敘述臨床需求、還是臨床實驗室分析性能表示上，無一不是誤差估計。
       當今確實需要大家認識準確度、正確度、精密度等詞語的意義。以往對總誤差的估計實際上是該檢測系統對某樣品分析物檢測具有的不準確度。它是不精密度和不正確度的綜合。
       6、不確定度與誤差的正確應用
       計量參考系統在報告結果的完整性時，統一的采用不確定度表示不確定性。從來沒有、也不會不使用誤差了。誤差和不確定度都重要，它們各自在不同的場合發揮作用。為了確保分析測量的質量，全球普遍接受了質量管理的概念和行為。管理中的質量控制、質量評估等實際是對分析過程的誤差管理、控制和評估。在國際認可的計量參考實驗室，他們為了確保分析測量結果的質量，在誤差控制和評估上的嚴密、完善，達到了完美的程度。所以，誤差無處不在，對它的管理也永遠不斷。
       只是，我們今后在表示結果不可靠性，采用誤差描述時千萬注意表示的方式。臨床實驗室自從有了誤差的概念后，一直采用分析過程的質量控制方法控制分析誤差；進行檢測系統性能的評估時，堅持采用對誤差的估計來反映誤差的可能大小。  
       7、不確定度的推廣應用還有很長的路。
       很有意思的是，至今國內（也許是全世界）的計量器械行業，對于它們提供的容量瓶、容量吸管等，區分它們質量等級的亦然采用“允許誤差”限值。不確定度表示的導則出臺已經這么多年，為何計量部門直接管轄的計量器械不用不確定度表示產品質量？只能說明，要在每個領域實施不確定度的表示需要時日；更不要說臨床實驗室的報告。
       8、臨床實驗室是否在病人檢驗結果上適合使用不確定度？
       1）清晰認識臨床實驗室檢驗的特點是回答是否的關鍵。
       從歷史上出現臨床檢驗以來，這個行業為病人出示檢驗結果，因而它屬于分析領域。但是，不知是什么原因，它有兩個最突出的特點：（1）對病人樣品的任何要求檢驗的項目（被測量），實驗室一般均只作一次就發出報告。（2）檢驗人員面對每天的各個病人樣品，不知道究竟每個樣品內需要檢驗的項目的可靠值是多少。而各個病人相同項目間的內含濃度跨度之大，無法預料。除了這兩個特點外，所有樣品來自各個病人；每個病人的疾病、生活習慣、采集樣品前接受治療、服用什么藥物的狀況、采集樣品前的病人準備、樣品的保存狀況等等因素（分析前變異）無法予以良好控制，為檢驗結果的可靠性隱藏了許多未知因素。
       另外，不確定度要求分析系統是對所有已知的系統誤差進行了修正后，也即分析系統不存在任何已知系統誤差的統計下，對樣品進行分析。再則，實現最佳檢驗需要如參考實驗室那樣，猶如對每個樣品的檢驗分析要專門做校準和質量控制，并且，幾乎所有樣品“享受”的是多次檢驗分析，取均值報告；而臨床實驗室只在認為可以的狀況下，多天甚至幾個月做一次校準，每天有兩個控制品被檢驗在控制限之內，一天的控制算成功了；我們采用的檢驗分析技術或方法，只要在臨床應用有價值，即使已知具有較大系統誤差的檢測系統，照樣在應用；許多檢驗的技術和方法，如果像參考系統的那樣，耗費的費用和發出報告的耗時等，根本無法使政府、醫療保險、醫院接受……。因此，我們的檢驗結果只能“謙虛”地說：結果僅供參考。
       與不確定度表示要求的前提相比，我們根本不是處于最佳狀況下的測量，連這個前提都不存在，我們怎么能談使用不確定度呢？所以，我認為臨床實驗室的現狀不可能使用不確定度附于檢驗報告上。
       2）樣品內含系統分析物的濃度分布大，也是不確定度無法實施的重大原因。
       不確定度的實質是標準差或標準誤差。因此，不要忘記：這個標準差或標準誤差只是該樣品分析物分析測量的平均值所有，不可通用。在參考實驗室，他們只有少量的樣品，在最佳統計下，分析人員可以對每個樣品內分析物濃度（或其他量值）下的不確定度進行估計和出示報告。臨床實驗室每天應對成千上萬和樣品和檢驗的項目。各個樣品內需要檢驗相同項目的含量范圍分布如此之大，而每個檢驗只做一次就發出報告，根本無法對每個分析物濃度作出平均值和標準差的估計，所以，無法說出每個樣品的不確定度為多少。
       3）現有的臨床實驗室不確定度的計算示例幾乎缺如。
       4）不確定度無法替代當今臨床實驗室開展的質量管理中對誤差控制的要求。
       使用誤差概念于臨床實驗室已經有了很長的歷史。不論在世界上的任何國家，互相交流質量管理時，一定是使用對誤差的控制要求。
       國內已經通過ISO 15189的實驗室，在回答不確定度的問題時，其實都是照搬了計量領域的示例。這樣的認可實在意義不大。
       這次楊老師寫的不確定度標準，我個人的意見如下：
       1、 如果還是認可1993年的那個表達不確定度的導則為你起草的文件基礎，那么如何解釋臨床實驗室一個分析物 (或被測量、或項目)檢測許多樣品下，檢測結果從小到大，按照原先規定，應該是每個檢測結果有一個針對該結果的不確定度；而不是現在變成一個項目只有一個或幾個不確定度值？這是一個原則！這樣的妥協與當今使用幾個臨界濃度下，對誤差的估計有何區別？到頭來，不確定度的今天，一邊要與誤差估計劃清界線，另一邊卻又大量引用了誤差估計的做法！究竟不確定度的引入有什么更多深層次的內容？這些問題不要回避！越是直接面對越可以將很多問題說清楚。
       2、 至今，具有溯源性的分析物其實很少，沒有溯源性的為絕大部分。在這樣的情況下，每個項目是得不到可靠的參考值的。硬說檢驗可以消除系統誤差，難免太過分了。
       3、 今天的中國，盡管開展了那么長時間的質量管理。但是，根本不像國外，所有室間質量評估的資料全部是虛假的！互相聯系、互相通氣的現象太普遍了！在這樣的情況下，使用室間質量評估資料去評估不確定度，有什么價值？
       4、 回收實驗與基體效應的掛鉤是本人的實踐。看來，也真的是這樣的關系。在這樣的情況下還使用回收實驗去估計不確定度是錯誤的！不知者無罪，但是，現在你已經知道了它的使用價值，就一定不可使用。
       5、 只有定量結果，因為量值的不確定度性，才需要這個不確定度。你怎么又將它擴展到定性檢查呢？還有，不要忘記：定量是測量，定性是檢查！何時或哪里對定性使用了測量？請告知。
       6、 誤差本來在臨床實驗室就一直被實驗室去估計的！如果沒有誤差的估計，不確定度更本無法去計算了。所以，請說點理由：究竟為什么不用誤差估計，而必須使用不確定度更科學？沒有誤差的估計何來不確定度？
       7、 我強烈建議：對于各個術語的定義，一定使用國家頒布的標準，所有用詞只能從國家標準中去引用！不可自編和自行翻譯！只有在以往國內標準沒有使用的術語，可以自行翻譯。國際上沒有用過的術語，你可以建立和解釋。
       8、 第4.2.3條，引用了生物變異內容，這個做法已經不是科學觀點了!至今，關于分析目標或允許誤差，一直是有著不同的觀點和看法。采用生物變異的做法，看來是較好的做法，但是，還有不少無法以生物變異去分析的! 還有不少項目，今天還必須以現有操作水平（State of the art）來估計；也還有不少必須以臨床需求來作為分析目標。因此，你只是以生物變異作為確定分析目標是不對的。而且，非常有意思的是，你寫的內容是不確定度，可是你再引用的分析目標之類的內容，卻全部是對分析誤差估計時采用的！請問，你究竟還要不確定度嗎？你想辦法拿些關于不確定度的允許度量指標吧！
       9、 第4.4節的內容，原文全部是采用了誤差估計來解釋的。你將他們的內容轉換為以不確定度來解釋，違背了原作者的觀點。請不要引用。因為那些原文我都讀過，原文全部是以誤差來估計的。如果你能找到直接采用不確定度對臨床結果的解釋的，請引用。
       10、第6.6節，講述不確定度的分布，我很想知道這個資料的來源。我想這個原始資料依然是檢測的誤差情況。所以，為了使大家更好地相信，不確定度具有的價值，請舉出發表文章中以不確定度說明問題的內容。否則，這又是你對文章作者原意的修改。這很不好。
       11、我還是認為，不管世界上在說什么，你的觀點要很明確。我們對引進的東西應該有一個鑒別：有確實意義的，我們按照自己的需求吸收；對于那些沒有更多意義的，不使用又有什么問題呢？不確定度的當前，只是為了滿足ISO 15189的認可。它更本沒有太多的使用價值。這是我的觀點。一個美國，被ISO 15189認可的實驗室只有2個！他們只要被CLIA的認可。這非常實際。中國對實驗室的認可究竟為什么？
       12、其實，將老楊起草的內容整個思考一下，不難發現，如果去掉了不確定度的字眼，全部是以誤差估計的大小來觀察臨床實驗室。是這樣嗎？
       13、好好地品味李慎安前輩的意見。我認為非常重要。