軍事醫學科學院Nature子刊p53研究新發現

　　來自軍事醫學科學院放射與輻射醫學研究所、天津大學的研究人員證實，ABRO1通過穩定p53抑制了腫瘤生成并調控了DNA損傷反應。相關論文發表在10月6日的《自然通訊》（Nature Communications）雜志上。

　　軍事醫學科學院放射與輻射醫學研究所所長楊曉明（Xiaoming Yang）研究員是這篇論文的通訊作者。其主要從事肝臟相關的生理病理學研究，重點是肝細胞生長調控的分子機制研究。在國內外雜志發表論文100余篇。

　　p53蛋白對維持細胞內環境的穩定起著關鍵的作用。在通常情況下，p53是一種短壽的蛋白質；它的穩定性主要受到泛素化（ubiquitination）調控。響應各種應激，p53可迅速穩定，激活它的下游靶基因來啟動細胞周期阻滯、凋亡、衰老或分化。因此，p53介導了細胞對于各種應激源的反應，在腫瘤發生中起著極其重要的作用。

　　p53的活化、表達和細胞內易位受到諸如磷酸化、乙酰化和泛素化等翻譯后修飾的調控，所有這些機制均影響了p53的功能。泛素化是p53信號通路中的一個重要調控事件，許多的研究都以此作為焦點。與大多數的翻譯后修飾相似，去泛素化酶 (DUB)的拮抗作用可以逆轉p53泛素化。USP2a通過穩定MDM2和MdmX調控p53信號通路影響了細胞存活。USP10也是p53穩定性的一個重要調控因子。USP7則是通過調控p53和它的E3泛素連接酶MDM2穩定了p53的半衰期。重要的是，USP7、USP2a和USP10都促成了癌癥發病，靶向p53特異性的DUBs或可成為癌癥治療的重要策略。

　　ABRO1,也被稱為KIAA0157或者FAM175B,屬FAM175家族,是ABRA1的兄弟蛋白,所以又稱為ABRO1。目前關于它的功能了解很少。最近的一項研究表明ABRO1參與BRISC復合體(BRCC36-containing isopeptidase complex)的形成。BRISC復合體由BRCC36、BRE、NBAl和ABRO1等蛋白組成,特異性剪切K63鏈接的多聚泛素鏈。ABRO1作為一個中央支架蛋白質組裝并促進BRISC復合體的去泛素化酶催化作用。最近,ABRO1被報道與控制G2/M期和細胞凋亡的鋅指轉錄因子THAP5相互作用。在心肌細胞中,增加ABRO1表達顯著降低靶蛋白特異性K63鏈接的泛素化并減少細胞損傷和細胞死亡,對于冠狀動脈疾病(CAD)患者的心肌梗塞和心肌保護有重要作用。此外,前期去泛素化酶以及與之相關的蛋白復合體的蛋白質組學分析表明USP7可能結合ABRO1。有關ABRO1與p53功能相關還未見報道。

　　在這篇文章中研究人員報告稱，發現在人類肝、腎、乳腺和甲狀腺腫瘤組織中ABRO1往往下調。耗盡癌細胞中的ABRO1可降低p53水平，促進克隆形成和細胞轉化。與之相反，過表達ABRO1可以p53依賴性方式抑制細胞增殖和腫瘤形成。進一步的機制證實，ABRO1通過促進p53與USP7的相互作用穩定了p53。耗盡ABRO1可幾乎完全抑制DNA損傷誘導的內源性ABRO1累積，ABRO1易位到細胞核，以及DNA損傷誘導p53。

　　新研究證實了ABRO1是p53的一個新型調控因子，在腫瘤抑制及DNA損傷反應中發揮重要的作用。

　　作者簡介：

　　楊曉明

　　軍事醫學科學院放射與輻射醫學研究所所長，研究員，博士生導師

　　北京蛋白質組研究中心理事，相互作用研究課題組長

　　蛋白質組學國家重點實驗室副主任

　　研究方向：

　　從事肝臟相關的生理病理學研究，重點是肝細胞生長調控的分子機制研究。建立了具有國際先進水平的蛋白質相互作用研究技術平臺，構建了國際上最大規模的人類器官蛋白質相互作用數據庫和相互作用網絡，首次探索用相互作用網絡詮釋器官功能調控特點，揭示多種重要信號通路的節點及生理、病理學意義，預測了多種嚴重肝病獲選致病分子。首次證實人肝活素（HPS）是內源性肝損傷修復因子，重組HPS可有效保護中毒性肝損傷，揭示HNF1是其肝特異表達的關鍵調控分子，為嚴重肝病治療提供獲選藥物。HPS作為治療肝損傷藥物，列入國家新藥創制重大專項獲滾動支持，并以2600萬轉讓企業，目前到位經費1000萬元。此外，還揭示多種調控肝源細胞生長的新分子和新機制，發現THAP11、PCBP1、HPO等可作為肝癌診斷、治療的獲選新靶點。此外，還開展了造血調控轉錄因子的研究，揭示了一種新的可調控造血干細胞譜系分化的轉錄調節因子EDAG，并探討了其作用機制。承擔國家自然科學基金重點項目、創新群體項目、國家973/863項目等多項科研項目。獲國家創新團隊獎，國家科技進步獎二等獎、軍隊科技進步獎一等獎、北京市科技進步一等獎等5項；獲中國發明ZL3項，在PNAS、Gut、MolSystBiol、Cell Death Differ等國內外雜志發表論文100余篇。