冷凍電鏡發展背景

冷凍電鏡發展背景

人類基因組計劃的完成，標志著科學已進入后基因組時代。雖然大量的基因序列得到闡明，但是生物大分子如何從這些基因轉錄、翻譯、加工、折疊、組裝，形成有功能的結構單元，尚需進一步的研究。后基因組時代人類面臨的一個挑戰是解析基因產物—蛋白質的空間結構，建立結構基因組學，并在原子水平上解釋核酸—蛋白，蛋白—蛋白之間的相互作用，從而闡明由這些生物大分子和復合物所行使的生物學功能。在此過程中，結構生物學在其中扮演著重要角色。對生物大分子結構的解析，不僅具有深遠的基礎意義，而且具有廣闊的應用前景。通過對核酸、蛋白質及其復合物的結構解析，人們對它們的功能的理解更加透徹，就可以根據他們發揮功能的結構基礎有針對性地進行藥物設計，基因改造，疫苗研制開發，甚至人工構建蛋白質等工作，從而對制藥、醫療、疾病防治、生物化工等諸多方面產生巨大的推動作用。

日前用于解析生物大分子空間結構的主要手段是X射線晶體學技術和核滋共振波譜學。X射線晶體學可給出分子的高分辨結鉤，核磁共振波譜學則可測定分子在溶液中的精確構像，并可研究構像的動態變化。雖然X射線晶體學和核磁共振波譜學是解析生物大分子結構的強有力工具，但各有局限性。X射線晶體學解析的結構常常是分子的基態結鉤，而對解析分子的激發態和過渡態卻往往無能為力：生物大分子在體內常常發生相互作用并形成復合物而發揮功能，這些復合物的結晶化非常困難。核磁共振波譜學雖可獲得分子在溶液中的結構并可研究結構的動態變化，但目前只能用于分子量較小的生物大分子（<10000道爾頓），而對分子量大的生物大分子尤其是超分子復合物卻無能為力。

人類對生物體系的研究經歷了由個體到器官，由器官到組織，由組織到細胞，由細胞到生物大分子這樣一個層次由高到低的過程。隨著科學的發展，人們對生物體系的研究又轉向由低層次到高層次，由簡單體系到復雜體系。在此過程中，細胞作為生命的基本單位起著承上啟下的重要作用。多少年來，科學家的一個夢想是能觀察到生物大分子在細胞內的行為，幾十年來，人們對大量的生物大分子及其復合物應用電子顯微鏡進行研究，發展出了強有力的電子顯微學來研究生物大分子結構的方法學。近年來，由于快速冷凍和低溫冷卻技術的引進，導致了冷凍電子顯微學技術的誕生。冷凍電鏡在研究生物大分子結構尤其是超分子體系的結構方面取得了突飛猛進的發展，在生物學領域的應用越來越受到重視，逐漸成為一種被普遍接受的公認的研究生物大分子尤其是超分子體系結構的有效研究手段，成為連接生物大分子和細胞的紐帶和橋梁。