冷泉港科學家揭示促癌“垃圾DNA”

　　來自冷泉港實驗室(CSHL)的一個研究人員小組，確定了在急性髓細胞性白血病(AML)中，一種白血病特異性的增強子元件促進了癌性血細胞增殖。AML是一種毀滅性的癌癥，70%的患者無法醫治。此外，研究人員還提供了已進入人類臨床試驗的、一類有前景的新藥有效阻止癌細胞生長機制的認識。

　　在發表于《Genes & Development》雜志上的論文中，CSHL助理教授Chris Vakoc領導研究將焦點放在了一種促癌基因的受控方式上。當這一叫做Myc的癌基因強有力表達時，它會指示細胞制造出一些促進失控性生長的蛋白質。由于 Myc癌基因還與許多其他的癌癥類型相關，新研究發現具有更廣泛的意義。

　　Vakoc研究小組發現了一個在白血病細胞中特異性控制Myc癌基因的增強子元件。不同于許多其他的DNA基因調控子，這一元件與它所調控的Myc基因相隔很遠。事實上，為了影響Myc基因，不得不通過其他一些元件才能將這一增強子帶到基因附近。在他們的實驗中，研究小組發現一種叫做SWI/SNF的蛋白質復合物將這一增強子元件與它激活的Myc基因連接到了一起。

　　Vakoc說：“我們發現的增強子元件離靶基因有170萬個DNA堿基那么遠。然而我們證實這一基因組長片段在細胞核內彎曲成環，通過這種方式遙遠的增強子片段準確地接觸了包含Myc癌基因的遠端片段。我們的結果表明，這一調控構象推動了癌細胞失控性生長，或許能夠解釋Myc基因對于開發用于治療白血病一類新藥特別敏感的原因。”2011年，Vakoc實驗室發現了一種在癌癥中關閉Myc的新治療策略，現正在I期臨床試驗中檢測這一方法。

　　Vakoc和論文的主要作者、研究生Junwei Shi一起，在一項實驗中搜尋了可終止AML疾病進程，但仍能使得健康細胞正常生長的蛋白質，由此鑒別出SWI/SNF蛋白復合物。與來自 Whitehead研究所的Richard Young教授合作開展研究，他們確定了SWI/SNF附著到基因組中DNA上的位置。就是在這時他們發現SWI/SN結合到了距離Myc基因170萬個堿基距離的這一增強子元件上。

　　有趣的是，Vakoc研究小組發現這一增強子所占據的基因組位點經常在AML細胞中發生異常復制。Vakoc說：“我們通常是在癌癥中尋找復制基因，這是第一次我們看到一種增強子DNA，而非基因DNA常常在一種癌癥類型發生復制。”

　　那么從機制上講，SWI/SNF是如何控制Myc的?Vakoc與CSHL教授David Spector合作，確定了細胞核中Myc基因DNA的折疊和組織方式。令人驚訝地是，他們發現當SWI/SNF復合物結合到這一增強子上時，它重新組織了細胞核中的DNA，使得這一區域與Myc接觸，調控了Myc的表達。

　　這種情況只發生在白血病中，表明這種增強子非常獨特。新研究工作確定了一個促使白血病增殖的重要機制。這轉而解釋了近期發現的一些白血病藥物發揮有益效應的機制。其中一個值得關注的例子是Vakoc在2011年發現的一種叫做JQ1的藥物，它是促癌蛋白Brd4的一種抑制劑，Brd4在AML疾病進程中發揮了極其重要的作用。JQ1有可能阻斷了Brd4與新研究中發現了這一增強子元件之間的互作，隨后引起了細胞核中的改變阻止了Myc表達。

　　Vakoc 說：“SWI/SNF是我們現在正在積極探索的一個藥物靶點，而這項研究遠遠超出了這一點，提供了關于癌細胞如何控制基因的一些基礎認識。通過了解有效的抗白血病藥物背后的機制，新研究發現應該會促使我們設計出更好的、能夠克服耐藥性以及盡可能安全的新療法。”