減肥“神藥”司美格魯肽大翻車？JAMA最新研究顯示…

　　近期，丹麥生物制藥企業諾和諾德的司美格魯肽因減肥藥效，刮起了一陣網紅大風，使GLP-1在成為非胰島素類降糖藥開發熱門靶點后，又成為減重藥物領域熱門靶點。

　　司美格魯肽是一款新型長效胰高糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，能有效地抑制胰高血糖素的釋放，從而達到降低血糖的作用。最近開展的2023年歐洲糖尿病研究協會年會上，最新公布了真實世界中長達3年的司美格魯肽治療帶來的降糖和減重效果，更是再次明確了其療效。

　　結果顯示，接受司美格魯肽治療的患者平均體重降低了4.7kg，且療效持續了長達3年及以上。

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　　10月5日，著名醫學期刊JAMA雜志以簡報形式發表了一項研究（JAMA. Published online October 5, 2023. doi:10.1001/jama.2023.19574）（如下圖）。通過對1600萬例受試者研究發現，GLP-1受體激動劑（利拉魯肽或司美格魯肽）治療可能增加胃麻痹、胰腺炎和腸梗阻的風險。此前9月22日，美國FDA剛剛更新了司美格魯肽的說明書信息，指出該藥可能增加腸梗阻風險。

　　因此，想要使用司美格魯肽進行減肥，還應當考慮到該藥物的副作用，提前權衡利弊。

doi:10.1001/jama.2023.19574

　　研究人員稱，在隊列研究中，使用了PharMetrics Plus數據庫(IQVIA)中1600萬患者的隨機樣本(2006年至2020年)，納入了semaglutide或liraglutide(兩種主要的GLP-1激動劑)的新用戶，以及與GLP-1激動劑無關的減肥藥安非他酮-納曲酮使用者進行對比。

　　公開資料顯示，semaglutide是司美格魯肽，liraglutide是利拉魯肽。二者同為諾和諾德旗下產品。利拉魯肽減肥適應證的英文商品名為Saxenda，2014年獲得美國食品藥品監督管理局(下稱FDA)批準。2017年，經FDA批準，司美格魯肽(英文商品名：Ozempic)用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。2021年6月，FDA批準司美格魯肽(英文商品名：Wegovy)用于肥胖或超重成人的慢性體重管理。

　　對照組收集了使用與GLP-1激動劑無關的減肥藥安非他酮+納曲酮的654名參與者，比較其與上述兩種GLP-1激動劑造成的不良反應的差別。

　　研究者觀察了參與者從首次使用處方藥物到首次發生上述胃腸道疾病過程中的情況，并對他們進行隨訪。其中，胃腸道不良反應包括了膽道疾病（比如膽囊炎、膽結石和膽總管結石）、胰腺炎（包括膽結石性胰腺炎）、腸梗阻或胃痙攣。

使用者的基礎特征

　　結果顯示，與使用安非他酮+納曲酮藥物進行減肥的相比，兩種GLP-1激動劑司美格魯肽和利拉魯肽誘發的4種副作用發病率均更高。

　　具體來說，使用安非他酮+納曲酮后，胰腺炎的發病率（每1000人·年）為1.0，而司美格魯肽和利拉魯肽誘導的疾病發生率分別為4.6和7.9，遠高于前者；胃痙攣的發病情況也與之類似，使用司美格魯肽減肥后的胃痙攣發生率為9.1，利拉魯肽為7.3，而對照組安非他酮+納曲酮所致的發生率僅為3.1。

　　在調整了混雜因素之后，與安非他酮+納曲酮相比，使用GLP-1激動劑之后的胰腺炎發生風險顯著增加9.09倍，腸梗阻的風險增加4.22倍，以及胃輕癱的風險增加3.67倍。但與膽道疾病風險增加無關。

　　諾和諾德回應來了

　　對于該研究，11日，諾和諾德稱，如文章作者所言，該研究存在局限性，包括潛在的指示性混雜和其它因素導致的混雜。同樣值得注意的是，該研究分析的是2006年至2020年期間收集的數據。在此期間，Wegovy尚未上市。建議患者在醫療專業人員的監督下按照已獲批適應癥使用這些藥物。治療決策應與醫療專業人士共同制定，醫療專業人士可基于對患者個人醫療狀況的評估來衡量使用GLP-1藥物的合理性。

　　此外，諾和諾德表示，FDA批準的Saxenda和Wegovy的產品說明書包括其潛在不良反應的信息，包括胰腺炎、急性膽囊疾病、腸梗阻和胃排空延遲。用于治療2型糖尿病的GLP-1RA藥物的產品說明書中也包含了類似信息。

　　諾和諾德稱，將保證其所有GLP-1RA藥物在按照產品說明書和批準的適應癥使用時的安全性和有效性。同時，諾和諾德與相關監管機構密切合作，持續監測藥物的安全性評估情況。

　　除了司美格魯肽以外，Fractyl Health也在EASD 2023年會上公布通過其在研基因療法的臨床前研究結果。在飲食誘導肥胖（DIO）嚙齒類動物模型中，其基于GLP-1的胰腺候選基因療法GLP-1PGTx在單次給藥后，可導致動物在第15天的總體重降低24.8%，而使用GLP-1受體激動劑的對照組則僅降低體重18.4%。

　　國內藥企也帶來了最新臨床研究結果。恒瑞醫藥公布了口服小分子GLP-1R激動劑HRS-7535片以及GLP-1R/GIPR激動劑HRS9531的I期臨床研究數據。結果顯示，接受HRS-7535的受試者第29天時的體重較基線平均下降4.38kg；接受5.4mg HRS9531的36天減重8.0kg。先為達生物公布長效GLP-1受體激動劑Ecnoglutide三項臨床研究的積極結果。在治療成年肥胖患者II期研究中，Ecnoglutide每周一次皮下注射2.4mg的體重較基線降低14.7%。