凝血因子Ⅺ缺乏癥是一種由凝血因子Ⅺ異常導致的遺傳性出血性疾病，曾被稱作血友病C。該病常伴有活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）延長。與其他血友病不同，凝血因子Ⅺ缺乏引起的出凝血功能異常一般較輕，很少發生自發性出血，患者往往在創傷或手術時發生明顯異常的出血，具有一定的隱匿性和顯著的危害性。患有凝血因子Ⅺ缺乏癥的妊娠婦女，在分娩過程中極有可能發生嚴重的失血，危及產婦生命。此類產婦的剖宮產麻醉國內外報道均較少，臨床對其圍產期麻醉管理的經驗不足。本研究總結了2例凝血因子Ⅺ缺乏癥產婦的剖宮產麻醉管理，現報告如下。
1.病例資料
1.1 病例1
患者女性，32歲，65kg，因“G2P1孕38+4周，瘢痕子宮，發現凝血功能異常”入院。患者自然懷孕，孕期定期產檢，孕37周時，在門診查凝血功能，APTT值未測出，3d后復查APTT為49.1s。于孕38+4周復查APTT為77.6s，進一步查凝血因子發現，凝血因子Ⅺ為39.3%，其余在正常范圍，考慮為凝血因子Ⅺ缺乏癥。患者無淤斑、淤點及齒齦出血等自發性出血史，無陰道流血。患者6年前有剖宮產史，手術麻醉順利，無異常出血。平素月經量正常，否認家族性遺傳病史。
患者入院后，予靜脈滴注400mL新鮮冰凍血漿（FFP），3d后，復查APTT為38.3s，凝血酶原時間（PT）、國際標準化比值（INR）等在正常范圍，血小板計數為166×109/L。于入院第4天行擇期剖宮產手術。患者入室后，常規監測，開放外周靜脈，給予腰麻－硬膜外聯合麻醉，穿刺順利，蛛網膜下腔注入0.5%羅哌卡因2.5mL，置入硬膜外導管順利，未見穿刺部位滲血。麻醉效果滿意，行子宮下段剖宮產術，手術過程順利，術中失血400mL。術后2h下肢可以自行活動，連續隨訪3d，下肢無感覺活動障礙。
1.2 病例2
患者女性，32歲，因G1P0孕38+4周來我院門診產檢，APTT為70.7s，立即收入院觀察。抽血查凝血因子，顯示凝血因子Ⅺ為1.2%。患者既往無外傷后出血不止病史，否認家族遺傳史。入院后予靜脈滴注FFP400mL/d。入院第3天，胎心有晚期減速征象，擬行急診剖宮產終止妊娠。急查出凝血功能，顯示APTT為39.9s，血小板及其他凝血指標未見異常。入手術室后，立即靜脈滴注FFP200mL，隨后于L3～4行腰麻，蛛網膜下腔注入0.5%羅哌卡因2.5mL。達到有效阻滯平面后，行子宮下段剖宮產。術中因子宮收縮乏力，給予縮宮素和卡貝縮宮素后，宮縮改善不明顯，遂行雙側子宮動脈上行支結扎術+Blynch縫合。術中失血600mL。術后3h下肢恢復活動，連續隨訪3d，下肢無感覺活動障礙。兩例新生兒無異常，兩例產婦均于術后第5天出院，隨訪未發現出血并發癥。
2.討論
凝血因子Ⅺ缺乏癥在一般產婦中的發病率未見報道。一項針對54例東歐猶太孕婦的單中心調查顯示，7例孕婦合并有凝血因子Ⅺ缺乏，發病率高達13%。凝血因子Ⅺ缺乏可能使孕產婦于分娩過程中或分娩后大量失血。最新研究發現，合并有凝血因子Ⅺ缺乏癥的產婦產后出血發生率在經陰道分娩的產婦中為18%，在剖宮產產婦中為21%，均顯著高于一般產婦。因此，評估凝血因子Ⅺ缺乏癥產婦的出血風險，做好相應的預防和處理工作，選擇合適的麻醉或鎮痛方式，是麻醉醫師應特別關注的內容。凝血因子Ⅺ在血液中通常以酶原形式存在，激活后生成活化的凝血因子Ⅺ（Ⅺa）。傳統的凝血瀑布學說認為，Ⅺa是內源性凝血途徑的成分之一，在Ca2+的存在下能活化凝血因子Ⅸ，促進凝血過程的發生；修正的凝血瀑布學說認為，凝血因子Ⅺ的主要作用是在血凝塊形成后促進凝血酶的持續生成，并有間接抑制纖溶的作用，從而穩定已經形成的凝血塊。
通常懷孕本身不會影響Ⅺ因子的數量。凝血因子Ⅺ缺乏程度與出血程度可能不相關，即使是同樣濃度的凝血因子Ⅺ，不同患者之間出血程度也各不相同，可能還與基因型（純合子或雜合子）有關。因此很難預測該類患者的出血情況。目前認為，既往有出血史的凝血因子Ⅺ缺乏癥患者，在手術中或妊娠分娩時，更易發生失血。Chi等分析了30例凝血因子Ⅺ缺乏癥的妊娠婦女，發現在7例嚴重痔上黏膜釘合術（PPH）患者中，4例有出血病史。因此，麻醉醫師應仔細詢問出血病史，有無合并其他凝血因子缺乏，同時考慮擬手術部位是否為易出血（如口、鼻腔等）后，進行綜合判斷。
本研究中2例患者既往無手術或外傷后出血史，但由于孕期凝血與纖溶系統均有改變。因此，凝血因子Ⅺ缺乏對孕產婦的確切影響仍不確切。分娩前是否需要預防性治療，目前尚存一定爭議。Wiewel-Verschueren等分析了12項研究，其中僅6項給予凝血因子Ⅺ缺乏產婦進行預防性治療，未行治療的患者未見大量失血的報道。目前尚缺少相關的指南和共識指導對此類患者的處理，需要對不同患者進行個體化評估。對于有出血病史，凝血因子Ⅺ活性低于15%，或濃度＜200U/L者，主張積極進行預防性治療。Reuveni等回顧分析了74例（1996—2011年）凝血因子Ⅺ缺乏癥孕產婦的麻醉管理，其中43例為嚴重凝血因子Ⅺ缺乏（＜30%），此類產婦大都接受了預防性治療。
對于此類產婦，常預防性靜脈滴注FFP或凝血因子Ⅺ，也可使用抗纖溶藥物（如氨甲環酸等）。對于使用何種血制品，要根據患者體內凝血因子Ⅺ缺乏的嚴重程度，如嚴重缺乏需要直接靜脈滴注凝血因子Ⅺ，另外也需結合醫院現有資源，如1例凝血因子Ⅺ嚴重缺乏癥患者合并硬膜下血腫，由于病情緊急，沒有凝血因子Ⅺ情況下輸注了FFP，患者病情得到顯著改善。凝血因子Ⅺ的半衰期平均為52h，輸注有血栓發生的風險；而FFP半衰期為10～60h，輸注則有容量超負荷以及疾病傳播等可能。一般FFP輸注劑量為20mL/kg，但產婦在孕期循環血容量增加，一次輸入該劑量的FFP可能加重循環負擔。
本研究中2例患者術前靜脈滴注FFP400mL/d，輸注3d。病例2為急診手術，在麻醉開始前又予緊急靜脈滴注FFP200mL，目的是進一步提高循環血液中凝血因子Ⅺ的濃度，減少手術出血。2例患者術后復查APTT，顯示APTT得到改善，因此選擇椎管內麻醉。有研究認為，當APTT達到正常范圍時，血中的凝血因子Ⅺ水平一般提高25%～30%，滿足手術時的凝血要求。對于有凝血功能障礙，尤其凝血因子Ⅺ嚴重缺乏癥的患者，禁忌椎管內麻醉，主要為防止發生椎管內血腫，導致脊髓壓迫。
Singh等報道了13例凝血因子Ⅺ產婦，其中9例實施了椎管內麻醉（包括1例凝血因子Ⅺ缺乏活性為5%的產婦），9例患者在接受3個單位的FFP輸注后施行硬膜外麻醉，所有患者均無并發癥發生。Wiewel-Verschueren等的系統回顧中，有5項研究中的產婦在分娩時采用了椎管內鎮痛或麻醉，這些產婦也無并發癥的出現。目前也還未見凝血因子Ⅺ缺乏癥產婦由于使用椎管內麻醉發生硬膜外血腫、截癱等不良事件的報道。因此，對于接受預防性治療的患者，凝血功能改善后依然可以考慮椎管內麻醉。但對于凝血因子Ⅺ重度缺乏者以及有出血病史的患者，應選擇全麻。
在必須使用椎管內麻醉時，需預防性輸注濃縮的凝血因子Ⅺ而非FFP，因FFP中的凝血因子Ⅺ含量差異大。對不適于行椎管內分娩鎮痛的產婦，可考慮行靜脈鎮痛。由于凝血因子Ⅺ缺乏癥為遺傳性疾病，需警惕新生兒罹患凝血因子Ⅺ缺乏的可能，故在自然分娩或剖宮產過程中，應特別注意防止新生兒損傷出血。本研究中2例新生兒未見出血等異常。目前認為產后3～5d是發生PPＨ的危險期。對于剖宮產手術，要特別注意傷口以及陰道的出血情況。術后繼續靜脈滴注FFP200mL/d，治療2d，監測APTT等在正常范圍，至未發生明顯出血。