1967年Brady等闡明了出血性小結節病的生物化學缺陷。他們認為溶酶體酶酰基鞘氨醇己三糖苷酶活性缺陷導致了神經氨醇分解代謝減低，從而導致細胞內神經氨醇半乳糖苷酰基鞘氨醇的沉積。上述細胞內沉積物a末端連接一個半乳糖苷殘基。由于人們對這一特異酶缺陷的認識，現在可以準確地診斷半合子的男性，并可以辨認雜合子女性攜帶者以及在宮內受到影響的胎兒。
現已明確，血管角質瘤綜合綜合征是一種X連鎖遺傳的疾病，缺陷基因位于X染色體長臂上。半合子中該基因的外顯率很高，酶缺陷的臨床表現既有家族內也有家族間變異。α-半乳糖苷酶的整個基因組序列都已被破譯，而且可以得到足夠長度的cD-NA。不同家族分子排列不同，存在著外顯子突變、基因重排和堿基對缺失。受影響的半合子男性表現出多系統臨床表現，雜合子的女性則有著不同的臨床表現，也可無癥狀，但可找到脂質貯積的證據。
先天性細胞內溶酶體α-半乳糖苷酶缺乏是發生本病的病因。該酶可催化酰基鞘氨醇己三糖苷末端的半乳糖分子裂解，進一步使酰基鞘氨醇己三糖苷被分解利用。該酶缺乏時，病人血及尿中酰基鞘氨醇己三糖苷即增加，并累積在全身中、小血管與組織內，損害器官之構造與功能。正常時神經酰胺三己糖-α-半乳糖苷酶在肝、腎、腦、脾內都存在，而以小腸黏膜中最多，該酶缺乏時使神經酰胺三己糖苷蓄積于體內，后者來自衰老的紅細胞，沉積物主要見于血管內皮和腎。全身血管壁的內皮和平滑肌有糖脂沉積、血管腔狹窄。腎血管和腎小球上皮有糖脂沉積。腦和末梢神經系統也有血管改變，神經元本身也有少量沉積。甚至心肌、肌肉、肝、脾、骨髓、淋巴結、角膜中均有沉積，造成功能障礙。
出血性小結節病的病理特征為全身各種組織細胞內存在的細胞質包涵體均含有結晶性黏脂物質。在受累的皮膚和黏膜部位，真皮上部有一層上皮細胞和擴張、充滿血凝的小血管，并在各種類型細胞內存在包涵體，即血管內皮細胞、平滑肌細胞、表皮細胞、汗腺上皮細胞和神經膜細胞。包涵體呈PALS，蘇丹黑染色陽性。外面包有一層膜，對酸性磷酸酶呈陽性反應，從而表明包涵體具有溶酶特征。在電鏡下檢查，包涵體顯示為親水性成層結構，這種結構有的像髓磷脂樣呈同心圓排列，有時可見“斑馬小體”。
腎內的黏脂沉積首先發生于腎小球內皮細胞和上皮細胞、亨利襻上皮細胞和遠曲腎小管上皮細胞，以后發生于近曲小管上皮細胞和結締組織細胞。在肝實質細胞、庫普弗細胞、脾網狀細胞、心肌細胞都可見有包涵體。在其他系統上皮細胞如呼吸道、消化道、泌尿道及網狀內皮系統，也可見有這種包涵體。
神經系統的病理改變主要為血管異常，神經細胞和膠質細胞內無包涵體，但在自主神經的神經節細胞內可見有包涵體。