臨床表現
在出血熱腎病綜合征中以漢坦病毒和貝爾格萊德-多布拉伐病毒引起者癥狀較重，而漢城病毒引起者次之，普馬拉病毒引起者癥狀較輕。
1.臨床分期：
本病潛伏期4～46天，一般為7～14天，以2周多見。典型病例病程中有發熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期和恢復期的五期經過。非典型和輕型病例可出現越期現象，而重癥患者則出現發熱期、休克和少尿期之間的重疊。
(1)發熱期：除發熱外主要表現有全身中毒癥，毛細血管損傷和腎損害征。①發熱：少數患者起病時以低熱、胃腸不適和呼吸道感染樣前驅癥狀開始。多數患者突然起病有畏冷、發熱，體溫39～40℃之間，以稽留熱和弛張熱多見，熱程多數為3～7天，少數達10天以上。一般體溫越高、熱程越長，則病情越重。輕型患者熱退后癥狀緩解，重癥患者熱退后病情反而加重。②全身中毒癥：多數患者出現全身酸痛、頭痛和腰痛。少數患者出現眼眶疼痛并以眼球轉動時為甚。頭痛、腰痛、眼眶痛一般稱為“三痛”。頭痛為腦血管擴張充血所致；腰痛為腎周圍組織充血、水腫以及腹膜后水腫有關；眼眶痛是眼球周圍組織水腫所致，重者可伴有眼壓升高和視力模糊。多數患者可以出現胃腸中毒癥狀，如食欲減退、惡心、嘔吐、呃逆，亦可有腹痛、腹瀉。腹痛劇烈者，腹部有壓痛、反跳痛，易誤診為急腹癥而進行手術。此類患者多系腸系膜局部極度充血和水腫所致。腹瀉可帶黏液和血，易誤診為腸炎或痢疾。部分患者可出現嗜睡、煩躁、譫妄或抽搐等神經精神癥狀，此類患者多數發展為重型。③毛細血管損害征：主要表現為充血、出血和滲出水腫。皮膚充血主要見于顏面、頸、胸等部潮紅，重者呈酒醉貌。黏膜充血見于眼結膜、口腔的軟腭和咽部。皮膚出血多見于腋下及胸背部，常呈搔抓樣，條索點狀瘀點，黏膜出血常見于軟腭呈針尖樣出血點，眼結膜呈片狀出血。少數患者有鼻出血、咯血、黑便或血尿。如在病程第4天至第6天，腰、臀部或注射部位出現大片瘀斑，可能為DIC所致，此是重癥表現。滲出水腫征主要表現在球結膜水腫，輕者眼球轉動時球結膜似漣漪，重者球結膜呈水泡樣，甚至突出眼裂。部分患者出現眼瞼和臉部水腫，亦可出現腹水。一般滲出水腫征越重，病情越重。④腎損害：主要表現尿蛋白陽性，鏡檢可發現管型等。
(2)低血壓休克期：一般發生于第4～6病日，遲者可于第9病日左右出現。多數患者在發熱末期或熱退同時出現血壓下降。少數在熱退后發生休克，這是與細菌性感染不同之處。低血壓或休克持續時間，短者數小時，長者可達6天以上，一般為1～3天。其持續時間的長短與病情輕重、治療措施是否及時和正確有關。多數患者開始出現血容量不足時，能通過神經體液調節，使皮膚、內臟血管收縮，而維持正常血壓，此時由于兒茶酚胺分泌增加，可使心跳增快。當血容量繼續下降，則出現低血壓，甚至休克。此時出現臉色蒼白，四肢厥冷，脈搏細弱或不能觸及，尿量減少等。當大腦供血不足時，可出現煩躁、譫妄、神志恍惚。輕型患者可不發生低血壓或休克。少數頑固性休克患者，由于長期組織血流灌注不良，而出現發紺，并促使DIC、腦水腫、急性呼吸窘迫綜合征和急性腎衰竭的發生。此時患者出現呼吸急促，昏迷，抽搐和廣泛出血。
(3)少尿期：少尿期是繼低血壓休克期而出現，部分患者臨床上沒有明顯低血壓休克期，由發熱期直接進入少尿期。亦有少尿期與低血壓休克期重疊者，此時應和腎前性少尿相鑒別。一般認為尿量<500ml/24h為少尿，<50m1/24h為無尿。少數患者無明顯少尿而存在氮質血癥，稱為無少尿型腎功能不全，這是腎小球受損而腎小管受損不嚴重，只影響腎小球對肌酸酐和尿素氮的排泄。少尿期一般發生于第5～8病日，持續時間短者1天，長者10余天，一般為2～5天。尿中有膜狀物排出者為重癥。少尿期的臨床表現為尿毒癥、酸中毒和水、電解質紊亂。嚴重患者可出現高血容量綜合征和肺水腫。①尿毒癥：由于尿素氮和氨類刺激作用可出現厭食、惡心、嘔吐，腹脹、腹瀉和口腔潰瘍等胃腸癥狀。常有頑固性呃逆，可出現頭昏、頭痛、煩躁、嗜睡、譫妄，甚至昏迷、抽搐等神經癥狀。多數患者此期由于血小板減少和功能障礙，肝素類物質增加或DIC等而使出血現象加重。表現在皮膚瘀斑增加、鼻出血、便血、嘔血、咯血、血尿和陰道出血。少數患者尚可出現顱內出血或其他內臟出血。②酸中毒：由于酸性代謝物質的蓄積而出現代謝性酸中毒，表現為呼吸增快或庫斯莫爾(Kussmaul)大呼吸。③水和電解質紊亂：由于水、鈉潴留，使組織水腫加重，患者可出現顏面、四肢水腫，甚至出現腹水。此期電解質紊亂主要是高血鉀，稀釋性低血鈉和低血鈣。少數患者亦可發生低血鉀和高血鎂。由于低血鉀和高血鉀均能引起心律失常，因此宜定期檢測血清鉀和心電圖予以鑒別。低血鈉主要表現為頭昏、倦怠，嚴重者出現視力模糊和腦水腫癥狀。低血鈣可引起手足搐搦。④高血容量綜合征：表現為體表靜脈充盈，收縮壓增高，脈壓增大因而脈搏洪大。臉部脹滿和心率增快。本期病情輕重與少尿持續時間和氮質血癥的高低相平行。若尿素氮上升21mmol/(L?d)以上，為高分解型腎衰竭，預后較差。
(4)多尿期：此期為新生的腎小管重吸收功能尚未完善，加以尿素氮等潴留物質引起高滲性利尿作用，使尿量明顯增加。多數患者少尿期后進入此期，少數患者可由發熱期或低血壓期轉入此期。多尿期一般出現在病程第9～14天，持續時間短者1天，長者可達數月之久。根據尿量和氮質血癥情況可分為三期。①移行期：尿量由500ml/d增至2000ml/d，此期雖尿量增加但尿素氮和肌酸酐等反而升高，癥狀加重，不少患者因并發癥而死于此期，宜特別注意觀察病情。②多尿早期：尿量超過2000ml/d，氮質血癥未見改善，癥狀仍重。③多尿后期：尿量超過3000ml/d，并逐日增加，氮質血癥逐步下降，精神食欲逐日好轉。此期尿量可達4000～8000ml/d，少數可達15000ml/d以上。此期若水和電解質補充不足或繼發感染，可發生繼發性休克，亦可發生低血鈉、低血鉀等癥狀。
(5)恢復期：經多尿期后，尿量恢復為2000ml/d左右，精神、食欲基本恢復。一般尚需1～3個月，體力才能完全恢復。少數患者可遺留高血壓、腎功能障礙、心肌勞損和垂體功能減退等癥狀。
2.臨床分型：
根據發熱高低、中毒癥狀輕重和出血、休克、腎功損害嚴重程度的不同，臨床上可分為5型。
(1)輕型：體溫39℃以下，中毒癥狀輕，除出血點外無其他出血現象。腎損害輕，無休克和少尿；
(2)中型：體溫39～40℃，中毒癥狀較重，有明顯球結膜水腫，病程中收縮壓低于12kPa(90mmHg)或脈壓小于3.5kPa(26mmHg)。有明顯出血及少尿期，尿蛋白+++；
(3)重型：體溫≥40℃，中毒癥及滲出征嚴重，可出現中毒性精神癥狀，并出現休克，有皮膚瘀斑和腔道出血。少尿持續5天以內或無尿2天以內；
(4)危重型：在重型基礎上并出現以下之一情況者。①難治性休克；②有重要臟器出血；③少尿超出5天或無尿2天以上，BUN>42.84mmol/L；④出現心力衰竭、肺水腫；⑤出現腦水腫、腦出血或腦疝等中樞神經合并癥；⑥嚴重繼發感染；
(5)非典型：發熱38℃以下，皮膚黏膜可有散在出血點，尿蛋白±，血、尿特異性抗原或抗體陽性者。
發病原因
出血熱腎病綜合征的病原是布尼亞病毒科(Bunyav’ iri dae)的漢坦病毒屬(Hantavirus，HV)病毒。能引起腎綜合征出血熱的病原包括漢坦病毒屬的漢坦病毒(Hantaan virus，HTNV)、漢城病毒(Seoulvirus，SEOV)、普馬拉病毒(Puumala virus，PUUV)，以及貝爾格萊德-多布拉伐病毒(Belgrade-Dobrava virus，BDOV)等型。中國的出血熱腎病綜合征主要是漢坦病毒和漢城病毒所引起。普馬拉病毒主要在歐洲引起流行性腎病(nephropathic epidemica，NE)。貝爾格萊德-多布拉伐病毒在東南歐引起較重型HFRS。 出血熱腎病綜合征病毒為單股負鏈RNA病毒，形態呈圓形或卵圓形，有雙層包膜，外膜上有纖突。平均直徑為120nm，其基因RNA可分為大、中、小三個片段，即L、M和S。分子量分別為2.7×106，1.2×106和0.6×106。指紋圖譜分析表明病毒RNA的三個片段都是獨特的，不同病毒株有差異，其中S基因含1696個核苷酸，編碼核殼蛋白(含核蛋白NP)。M基因含3616個核苷酸，編碼包膜糖蛋白，可分為G1和G2。1基因編碼聚合酶，含6533個核苷酸。核殼蛋白(含核蛋白NP)是病毒的主要結構蛋白之一，它包裹著病毒的各基因片段。G1和G2糖蛋白構成病毒的包膜。
中國分離的漢坦病毒A9株的M和S基因片段核苷酸序列與代表株76-118株的核苷酸同源性為84.57%，氨基酸的同源性為96.83%。漢城病毒R22、HB55株與代表株Seoul。80～39株的核苷酸同源性分別為95.3%和95.6%，氨基酸的同源性分別為98.9%和99.4%。中國發現HTNV至少有八個亞型，SEOV有六個亞型。甚至還發現新的基因型病毒，這可能與漢坦病毒間基因重排有關。實驗已證實漢坦病毒與漢城病毒間可以發生基因重排。
流行性出血熱病毒的核蛋白有較強的免疫原性和穩定的抗原決定簇，一般認為核蛋白中含補體結合抗原，而不含中和抗原。宿主感染后核蛋白抗體出現最早，病程第2～3天即能檢出，有利于早期診斷。膜蛋白中含中和抗原和血凝抗原，但組特異性中和抗原和血凝抗原主要存在于G2蛋白上。由于膜蛋白中具有血凝活性，可產生低pH依賴性細胞融合，這種功能可能對病毒顆粒黏附于受感染宿主的細胞表面及隨后病毒脫核殼進入胞質起重要作用。
不同宿主攜帶的病毒致病力相差極大，這與宿主動物的類別有關。越來越多的資料表明，每種已知的漢坦病毒都主要與單一鼠種相聯系，有的稱之為“原始宿主"。各種漢坦病毒與其特有的原始宿主間存在著一個長期共演化的關系。Jeor等曾反復捕捉和釋放接種漢坦病毒的同一嚙齒動物，觀察其體內的自然帶毒情況，結果發現同一株病毒在同一類嚙齒類動物中，在整個捕捉和釋放兩次或以上過程中，分離到的病毒基因不論是M片段、S片段或非編碼區片段均完全一致，但在不同種的嚙齒動物接種同一株病毒，以上基因片段的序列則有改變。Kariwa等也發現不同年代從捕獲褐家鼠中分離的Seoul病毒株，其G1和G2氨基酸同源性大于99.7%。證明漢坦病毒有其特殊的宿主動物依賴性。其次，漢坦病毒的毒力也與病毒本身的基因有關，主要是M片段編碼的產物，糖蛋白I(G1)和糖蛋白2(G2)。不同血清型的漢坦病毒，G1編碼區同源性低于G2，抗G1的McAb與各血清型病毒間的交叉反應明顯少于G2，表明G1區是編碼型特異性的抗原決定簇，而G2為組特異性抗原決定簇。在布尼亞病毒G1是決定病毒毒力和感染性的主要因素，同型病毒間基因片段經過重排(rearrangment)形成的病毒變異，病毒蛋白質糖基化方式的改變及基因突變均可引起病毒毒力的改變。此外，人的基因也在病毒和機體互相作用中起重要作用。Mustonen等檢測了NE患者的HLA分型，發現重型患者HLA-B8和DRBI0301等位基因檢出率，明顯要高于對照組。其中休克患者檢出率為100%(7/7)，因急性腎衰竭需進行透析者13例，其中HLA-B8陽性9例(69%)，DRBI0301陽性者8例(62而對照組卻為15%，漢坦病毒類等位基因可能導致感染漢坦病毒者增強或引起異常的免疫應答有關。流行性出血熱病毒對乙醚、氯仿、丙酮等脂溶劑和去氧膽鹽敏感，4～20℃溫度下相對穩定，高于37℃及pH5.0以下易滅活。56℃30min或100℃1min可滅活。對紫外線、乙醇和碘酒敏感。