“分型而治”提升七成乳腺癌患者療效

原文地址：http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2023/10/509886.shtm

“占乳腺癌患者總數約七成的腔面型乳腺癌有望‘分型而治’，其療效將進一步提升。”10月8日，復旦大學附屬腫瘤醫院教授邵志敏介紹說。

邵志敏、江一舟研究員領銜的團隊和復旦大學生命科學院、人類表型組研究院及上海市生物醫藥技術研究院合作，歷時5年攻關繪制出全球最大的腔面型乳腺癌多組學全景圖譜，并提出基于“復旦腔面四分型”的精準治療策略。近日，相關成果在《自然-遺傳學》發表。

  ?

邵志敏在手術中。受訪者供圖

突破治療“瓶頸”

乳腺癌已成為我國女性最常見的惡性腫瘤，且發病率仍在快速升高。

“近30年來，乳腺癌治療手段豐富了很多，療效也有了很大提升。”邵志敏說，“乳腺癌的治療已經歷了三次重大的變革。一是根治術的開展，二是全身系統治療的應用，三是本世紀初乳腺癌分型治療的提出。”

目前，臨床上主要根據雌孕激素受體及人表皮生長因子2（HER2）的表達情況，將乳腺癌分成腔面型乳腺癌、HER2陽性型乳腺癌，以及三陰性乳腺癌。這三種類型分別對應著以內分泌治療、抗HER2靶向治療和化療為主要手段的系統治療方案。

這樣的分型治療大大提升了乳腺癌患者的預后，但即便如此，仍有約1/3患者最后會出現耐藥和復發轉移。因此，如何制定更精準、更有效的治療方案，是當下乳腺癌治療的“瓶頸”問題。

“越來越多的研究證實，傳統分類標準劃分的各類型乳腺癌并非單一疾病，而是一群復雜疾病的合集。只有亞型分得更精細準確，能進行精準治療，才能進一步提升治療效果。”邵志敏說。

為此，邵志敏帶領團隊提出分子分型指導下的乳腺癌精準治療，即“分型精準治療”的理念：將傳統的乳腺癌分類進一步劃分成更精細的“分子分型”，找到各個分子分型最重要的靶點分子并針對性地開展精準治療。

團隊瞄準三陰性乳腺癌治療，歷時5年建立三陰性乳腺癌“復旦四分型”。該研究發表在腫瘤學期刊《癌細胞》并獲評全球乳腺癌年會“年度進展”。同時，他們根據各亞型的分子特點和治療靶點，進一步制定了對應的精準治療方案，并隨即在疑難三陰性乳腺癌患者中開展一系列臨床試驗。

“實驗結果表明，‘分型精準治療’策略在這些幾乎已無藥可治的患者中大放異彩，其有效率達到傳統化療的3倍。”江一舟說。

首提“復旦四分型”

如果說三陰性乳腺癌是最難啃的“硬骨頭”，腔面型乳腺癌更像是對抗乳腺癌的“主戰場”。臨床上近七成初診患者及超過半數的復發轉移患者都是腔面型。

“內分泌治療是這類乳腺癌的主要治療手段之一。但我們經常會看到臨床表現非常相似的患者，同樣是吃內分泌藥，有的能夠長期控制疾病，有的就會在不同的時間點出現內分泌耐藥和復發轉移。”邵志敏解釋說，“這說明腔面型乳腺癌其實也是個異質性很強的群體，只是簡單地改變治療強度和時間無法解決問題。迫切的要求是能更精細地分類，給出個體化的治療方案。”

明確目標后，邵志敏和江一舟帶領研究團隊，聯合復旦大學生命科學院、人類表型組研究院教授石樂明、鄭媛婷團隊，及上海市生物醫藥技術研究院教授黃薇團隊共同攻關。通過對基因組學、轉錄組學、代謝組學和蛋白組學的深入分析，證實了腔面型乳腺癌的確不是傳統認識中的單一類型——腔面型乳腺癌不僅擁有自己的“家族”，其家族中還有不同的亞型，且不同亞型之間分子特征迥異，對不同治療方案的敏感性也大相徑庭。

研究團隊綜合生物信息大數據特征，將腔面型乳腺癌精準劃分為經典腔面型（SNF1）、免疫調節型（SNF2）、增殖型（SNF3）和RTK驅動型（SNF4）4個亞型。這是全球首次基于多維大數據系統提出的腔面型乳腺癌分類標準，為實現腔面型乳腺癌精準治療和“一患一策”的臨床實踐奠定了重要基礎。

“我們發現在所有腔面型乳腺癌中，SNF4患者的預后最差，內分泌治療幾乎無效。這提示我們需要進一步探索其潛在機制，加快針對這一亞型藥物研發和治療方案的創新。”邵志敏強調。

啟動臨床試驗

不同亞型獨特的生物學行為或基因表達是腔面型乳腺癌臨床轉化研究過程中的“燈塔”，這將改變以往腔面型乳腺癌治療“一把尺子衡量一群人”的治療困境，有助于臨床專家對這些患者“分類而治”。

邵志敏團隊首先根據腔面型乳腺癌各亞型的特點，提出了 “腔面型乳腺癌分子分型基礎上的精準治療策略”。研究團隊發現：SNF2亞型富含免疫細胞，提示這類腫瘤可以采用免疫檢查點抑制劑治療；SNF3亞型細胞周期通路高表達、DNA損傷修復缺陷，提示該類患者可以采用CDK4/6抑制劑與PARP抑制劑治療；而SNF4的特點是RTK及其通路的顯著表達，提示該類患者可以考慮采用RTK通路抑制劑治療。

研究團隊隨后收集整理了復旦大學附屬腫瘤醫院和國內多個醫院上千例腔面型乳腺癌用藥和療效的真實世界數據，證實了腔面型乳腺癌“復旦分型”可以很好地預測不同藥物的治療效果。團隊同時前瞻性收集了不同分型腔面型乳腺癌的患者來源類器官模型（PDO）并開展大規模藥敏檢測，進一步證實了“分型精準”策略的有效性。

基于上述研究結果，聯合團隊啟動了多項針對腔面型乳腺癌的精準治療臨床試驗，在進一步驗證“分型精準”策略的同時盡快使研究成果服務于患者。針對早期和局部晚期患者，團隊設計了腔面型乳腺癌“復旦分型”指導下的精準新輔助治療平臺型臨床研究，旨在探索精準治療下最快縮小腫瘤的方案，為不適合手術的患者提供機會。針對晚期腔面型乳腺癌患者，團隊則面向不同亞型設計了多個臨床試驗，旨在為晚期患者提供更合適、更精準的治療選擇。

“分型精準”治療策略為臨床實踐提供了方向，有望引領乳腺癌診療模式繼手術治療、全身治療和分型治療后再次出現變革，為乳腺癌患者帶來希望。