主要病因為醛固酮缺乏、集合管對醛固酮作用耐受及電壓依賴三種因素所致。許多疾病都可以引起Ⅳ型RTA。
1.醛固酮缺乏 引起低腎素血癥性低醛固酮血癥的疾病，如各種慢性小管、間質腎臟病、糖尿病腎病、高血壓腎硬化或腎移植等，均可引起醛固酮缺乏并繼發腎素分泌不足。而Addison病，先天性醛固酮合成缺陷也可導致醛固酮分泌不足。
2.腎對醛固酮反應性降低，伴有繼發性高腎素血癥和高醛固酮血癥的疾病，如假性醛固酮缺乏癥、失鹽性腎炎及各種小管間質病變(濫用止痛藥、鐮狀細胞病和梗阻性腎病)等。
3.電壓依賴性主要見于使用氨苯蝶啶后、鐮狀細胞貧血等。