病因學尚未完全闡明。一些研究資料提示，其發生與下列危險因素有關：基因、環境及基因/環境共同因素。比如不典型（發育不良）痣或黑色素瘤家族史、光導致色素沉著的皮膚、不容易曬黑皮膚、紅色頭發人種、強的間斷日光暴露、日曬傷、多發黑色素細胞痣等。基因/環境多種因素導致黑素瘤惡性轉化。惡性轉化的關鍵細胞通路：Rb通路、p53通路、PI3K/AKT通路、RAS/MAPK通路（20～30%NRAS突變，55～60%BRAF突變）。
