目前， 惡性黑色素瘤的病因尚未完全清楚。一般認為是多方面的，種族與遺傳、創傷與刺激、日光、免疫等因素均可能相關。危險因素包括：膚色白皙、有多發色素痣（尤其掌跖等易受摩擦部位）或發育不良痣、長期紫外線暴露或日曬史、有黑色素瘤家族史或既往曾有黑色素瘤病史等。
1、基本病因
黑素細胞發生DNA損傷為惡性黑色素瘤的基本病因。在遺傳背景基礎上，長期紫外線照射、反復摩擦、外傷刺激等導致黑素細胞的DNA發生斷裂、易位、突變或異常甲基化等，黑素細胞出現增殖失控和分化異常，最后發展為惡性腫瘤細胞。
2、誘發因素
長期日光暴曬或日曬傷史。
長期紫外線暴露史：如不正確使用曬黑燈、曬黑床及其它紫外線產品。
長期局部慢性損傷或刺激：如位于肢端的色素痣長期受行走摩擦或外傷及炎癥刺激。
其它因素：部分家族性遺傳性皮膚病，如著色性干皮病，患者皮膚對日光極為敏感，更易發生 黑色素瘤。