劉穎博士Nature解析線粒體與代謝

　　線粒體這一細胞器在很久以前出現時是一個獨立的生物體，然而數千年來它越來越依賴于細胞的其他部分，現在成為了細胞的一個能量生成中心。線粒體與細胞之間的相互作用為這一細胞器提供了與環境內容物變化之間的直接聯系。使得細胞出現問題之時線粒體能夠啟動防御機制。在發表于4月2日的《自然》(Nature)雜志上的一篇新論文中，來自麻省總醫院、哈佛醫學院的研究人員描述了細胞和微生物代謝產物對于線粒體啟動保護反應的影響。

　　麻省總醫院分子生物學系Gary Ruvkun教授是這篇論文的通訊作者。現任職北大-清華生命科學聯合中心，在麻省總醫院和哈佛醫學院從事博士后研究工作的劉穎(Ying Liu)研究員是這篇論文的第一作者。劉穎博士早年主要從事RNAi分子機理研究，近年致力于線粒體生物學研究，在Science、Nature等權威期刊上發表了多篇第一作者論文。

　　當一些改變給線粒體造成壓力時，線粒體會啟動稱作為線粒體非折疊蛋白反應(mitochondrial unfolded protein response，UPRmt)的保護程序。細胞旨在利用這一保護機制維持正常的線粒體功能， UPRmt激活通常是細胞內部失調的一種征兆。幫助線粒體發揮功能的蛋白質、輸送機器和蛋白酶遭到破壞等各種刺激都能激活UPRmt。在啟動這一防御后，轉錄因子ATFS-1會被運送到細胞核，在那里它上調參與這一反應的其他相關基因的表達。而在無壓力的情況下，ATFS-1會被送至線粒體中，在那里被蛋白酶降解。

　　劉穎和同事們通過采用遺傳方法或藥物失活參與正常線粒體功能的一些基因，在線蟲中誘導出了UPRmt，此時線蟲對它們通常的食物來源——細菌表現出厭惡。他們猜測，UPRmt誘導會引起這樣的改變可能是因為細胞將這一程序激活解讀為致病性攻擊或是營養供應不良的征兆。這有可能表明了，由存在病原體或營養缺乏所引起的代謝產物水平改變在激活線粒體應激反應中起信號傳導作用。

　　接下來，劉穎和同事們著手確定了對UPRmt誘導至關重要的細胞內代謝信號通路。利用全基因組篩查，她們鑒別出了這種線粒體應激反應必需的45種基因。其中有兩個代謝信號通路為激活UPRmt程序的必要條件。

　　第一個是負責生成神經酰胺的鞘脂生物合成信號通路。神經酰胺是一種定位在細胞膜上的脂質分子，其在多種生理過程包括線粒體降解和凋亡中起作用。研究人員發現神經酰胺生物合成缺陷動物無法誘導UPRmt，而添加一些特異的神經酰胺則可挽救這一缺陷。

　　第二條代謝信號通路是甲羥戊酸信號通路，這一信號通路遭到破壞也可以阻斷UPRmt激活。在除線蟲之外的大多數多細胞動物中甲羥戊酸信號通路對于膽固醇合成至關重要。人類降膽固醇藥物：他汀類藥物抑制的就是甲羥戊酸信號通路。

　　以往的研究證實，他汀類藥物可對線蟲長壽造成不良影響，影響內質網功能，并誘導強有力的內質網應激反應，以與UPRmt保護線粒體相同的方式來保護內質網。劉穎和同事們證實，他汀類藥物影響了線粒體健康。他們發現采用他汀類藥物處理后線蟲不再對線粒體應激有反應。這或許將有助于我們了解他汀類藥物在人體中的副作用。

　　由于人類的生理也依賴于與成千上萬細菌物種的復雜相互作用，作者們認為有可能我們自身的線粒體也以相似的機制，即感知這些細菌物種生成的次級代謝產物并做出反應，改變了我們細胞的行為。