創造“再生”奇跡？電活性生物材料的未來展望

電活性生物材料是在電信號作用下能改變其理化特性或者在外界刺激作用下產生電信號的一類生物醫學材料。電活性生物材料作為新一代“智能”生物材料，可以將電、電化學和力電信號刺激直接傳遞給細胞和組織，引起了生物醫學領域研究人員的極大關注。此外，生物體的組織和細胞電學性質的研究也正在引起越來越多的關注。與離子物質和大分子的運輸相關的電磁場在各種組織（例如心臟、肌肉、神經和皮膚）的許多生物過程中起重要作用，如血管生成、細胞中分裂、細胞信號傳導、神經生長、胚胎發育和傷口愈合。

 

電活性生物材料主要包括壓電特性生物材料、導電特性生物材料、半導體特性生物材料和電活性復合生物材料。其中，壓電特性生物材料允許通過材料形變傳遞電刺激，而不需要外部電源，適合作為組織工程支架。導電特性生物材料需要通過外加電源來實現電刺激的控制。此外，導電特性生物材料的最大優點是可以通過調整合成途徑和條件以及合成過程中的納米結構，從而調控其化學、電學和物理性能以滿足其生物應用的特定需要。

生物材料新的發展將取決于材料科學領域的進步以及對材料在分子、細胞和組織水平更深入的理解。Hench和Polak在論文《第三代材料》總結了三代生物材料的發展和演變史。

在20世紀60年代和70年代期間，開發出了用于模仿物理損傷組織的第一代生物材料，這類材料特征是生物惰性的不和生物體進行相互作用。隨著對材料和生物組織之間界面相互作用機制更深入的理解，第二代生物材料的研究和開發完成了從“生物惰性”到“生物活性”的轉變，這類生物活性材料能夠與周圍生物組織進行有效溝通。20世紀70年代在分子生物學以及90年代在基因組學和蛋白質組學領域的研究進展顯著促進了生物醫用材料進一步發展。進入21世紀，研究者開發出了結合生物活性和生物可降解性能的第三代生物材料，這類新材料能夠激活特定基因，并可以在分子水平刺激組織再生。第三代生物材料涉及微環境分子調控細胞的特定反應，具有很好的前景。

圖1　在單細胞水平上生物電信號由離子通道蛋白產生

第三代生物材料在分子和細胞水平的進一步理解為設計材料用于組織修復提供了一個良好的科學基礎。

同樣地，在細胞和組織電生理行為方面的最新發現啟發我們開發新一代生物材料用于組織修復及再生。生物電信號產生于細胞膜的離子通道，在體內的每個細胞都有具有離子通道的細胞膜包圍，從而可以產生跨膜電壓（圖1）。因此，生物體內的所有細胞，不僅僅是興奮的神經和肌肉細胞，都能產生和接收穩態的生物電信號。在這點上，生物電信號能夠形成表觀遺傳途徑來潛在地調節和控制每個細胞的行為。實際上，源于離子通道的生物電信號正越來越多地發現是細胞行為的關鍵調節因素，來調控細胞數目（細胞增殖和細胞凋亡）、位置（遷移和取向）和類型（細胞分化）。此外，內源性生物電流及電場的作用已經確定在組織再生過程起到重要作用。最近的實驗表明，這類生物電信號機制可能比以前認為的具有更為顯著的作用。例如，Zhao和他的同事發現，生理電信號強度在角膜和皮膚傷口愈合過程中的細胞遷移具有較強的指導作用[1]。

生物電在生物系統中的極其重要的作用啟發我們提出作為用于生物醫學應用的下一代生物材料的概念“電活性生物材料”，即第四代生物材料。尤其地，結合人體生物電系統可以為基礎研究和臨床醫學的診斷和治療提供了較大可能性。設計第四代生物材料實現兩個目標：①通過調控細胞生物電信號用于組織再生；②能夠監測細胞反應并可以通過生物電信號與宿主組織進行溝通交流。這些生物電信號可以反饋出相關的宿主響應于外部環境的刺激的詳細信息，以及這些反饋可以通過電信號指導細胞的行為。

電刺激／調控可以通過基材或媒介進行施加，證實具有很多有益效果，包括刺激體內骨和神經再生。電活性生物材料，如導電聚合物、壓電材料和碳基材料已經廣泛用作優良新型的支架，有效地提供電刺激信號。在這些生物材料中，導電聚合物如聚吡咯由于其具有良好的電活性、生物相容性已被廣泛用于電刺激平臺。使用導電聚合物施加電刺激需要外加電源。對比之下，壓電材料能夠在施加外力下自發產生電信號。因此，由于其具有提供電刺激細胞以促進組織再生的潛在能力，越來越多研究者開始考慮利用壓電材料作為電調控平臺。最近，碳材料如石墨烯也開始作為很好生物電刺激平臺引起了研究者們極大的興趣。

電活性生物材料可以監控細胞外和細胞內的電生理過程，其對了解細胞內和細胞間的活動以及細胞是如何在龐大網絡進行通信是非常重要的。細胞的電信號記錄可以揭示細胞的基本行為以及細胞網絡響應外部環境刺激的反應。

最近，研究表明半導體硅納米線（硅納米線）可以作為場效應晶體管（FET）有效信道用于檢測來源于單個活細胞、細胞網絡、組織和器官的高分辨率電信號（圖2）。例如，硅納米線生物傳感器能夠與單個細胞相互作用，并且可以感測到離子通過細胞膜產生的電場電位變化[2]。硅納米線也可以與細胞內區域接觸直接記錄細胞內的電信號。除了提高電信號探測細胞的理化和生物微環境，硅納米線也可以進一步監控新生組織的發育生長過程。例如，Liebe和同事開發了一種具有大孔結構的、柔韌的和獨立式的納米線的電活性支架（NanoES）。這些三維納米電活性材料可以作為生物相容性細胞外支架促進神經元和心肌細胞的生長，并可以實時監控神經組織構建過程中的局部電生理活動。在另一個研究中，Tian等展示了一種可用注射器注射的網狀納米電活性材料，可以無痕和微創地植入大腦內三維記錄腦功能[3]。

圖2　硅納米線（SiNW）半導體通過記錄生物電信號來研究細胞和組織活動

(a) 基于SiNW 的器件用于細胞內跨膜電位檢測[2]；(b) 三維納米尺度柔性電子器件培養細胞和組織[3]；(c) 可裝載在注射器中的網狀電子器件注射進入腦組織中[4]

對生物電信號在細胞和分子水平的理解為第四代生物材料的分子設計提供了科學依據。合成生物學方法和材料科學的發展將允許我們合理地設計新一代電活性生物材料，可以刺激調控并在體外和體內記錄細胞生物電活動，這將對促進再生醫學的發展具有重要意義。我們也期望下一代的生物材料將能夠通過細胞和分子生物學的進步得到進一步發展，并且這類電活性生物材料可以結合用于生物傳感器、新的藥物遞送系統和組織支架等領域，以促進應用于臨床的醫療器械的快速發展。

參考文獻

[1] Zhao M, Song B, Pu J, et al. Electrical signals control wound healing through phosphatidylinositol-3-OH kinase- [gamma] and PTEN [J]. Nature, 2006, 442(7101): 457-460.

[2] Duan X, Gao R, Xie P, et al. Intracellular recordings of action potentials by an extracellular nanoscale field-effect transistor [J]. Nature Nanotechnology, 2012, 7(3): 174-179.

[3] Tian B, Liu J, Dvir T, et al. Macroporous nanowire nanoelectronic scaffolds for synthetic tissues [J]. Nature Materials, 2012, 11(11): 986-994.

[4] Liu J, Fu T M, Cheng Z, et al. Syringe-injectable electronics [J]. Nature Nanotechnology, 2015, 10(7): 629-636.