動物模型或被“拋棄”，類器官如何成為臨床研究新寵兒？

近84年來，美國《聯邦食品、藥品和化妝品法》要求任何用于人類的藥物在進行人體臨床試驗之前，都必須在動物身上進行測試。如今這個規則已被改寫，美國總統喬·拜登簽署法案，新藥不需要在動物身上進行試驗即可獲得FDA批準。

每年使用數以萬計的動物進行此類測試，但是動物模型并不能完全模擬人類生物系統的復雜性動物模型研究到臨床評估的成功轉化能力不足10%！然而藥品法案的顛覆會漸漸推動動物模型的“退隱”，那么臨床藥物安全如何保證？是否有更適合的模型作為藥效驗證的強力支撐？接下來讓我們一起了解新代替方式的發展——類器官。

隨著生命科學的發展，類器官在研究領域聲名鵲起，自2009年腸道類器官成功“問世”以來，類器官培養技術取得了長足的進步，在之后的時間里，各種類器官相繼出現——結腸、小腸、視網膜、肝臟甚至大腦，不止技術上的突破，類器官關注度也隨著其發展而水漲船高。類器官技術被The Scientist評為2013年度十大科研突破之一。2017年，類器官技術被Nature Methods雜志評選為“年度方法”；Science雜志將類器官技術評選為2018年度重大突破；2019年6月7日，Science推出類器官特刊，類器官被作為封面圖片，2021年類器官被列入中國“十四五”重點研發計劃專項，逐步發展為生物醫學領域最具突破性的前沿技術之一。那么類器官到底高級在哪，又是為什么如此吸引大家的目光？我們一起來聊一聊……

1、類器官概況

類器官，顧名思義即類似于組織器官，其實它本身是一種基于3D體外細胞培養系統，建立的與體內的來源組織或器官高度相似的一種模型。早在2014年Madeline A Lancaster等人發表在《science》的文章中對類器官的起源及功能進行了詳細的說明。

盡管類器官并不是真正意義上的人體器官，但其能在結構和功能上模擬真實器官，能夠最大程度地模擬體內組織結構和功能，并能夠長期穩定傳代培養，因此也被稱為“微型器官”。

類器官培養

類器官制備的典型方法首先要分離出胚胎或多能干細胞，然后將它們培養在一個支持介質(如基質膠Matrigel)上，使其能夠三維生長。類器官中包含多種已分化的細胞類型，這些細胞類型在體內相應的器官中也有存在。比如，小腸上皮的所有細胞類型在Sato等報道的小腸類器官模型中均有體現。

2、類器官應用發展方向

目前及未來類器官的應用方向主要有四點，分別是疾病建模、抗癌藥物篩選、藥物毒理檢測和基因和細胞療法。

疾病建模

與2D培養物相比，類器官可能提供對發育、穩態和發病機制的更基本見解，并可能為疾病的診斷和治療提供新的轉化方法。

抗癌藥物篩選

類器官已經成功地從結腸、前列腺、乳腺和胰腺的原發性腫瘤中構建出來。這些“腫瘤類器官”已成為臨床前模型，有可能預測個體患者對治療的反應。

 藥物毒理檢測

器官毒性是藥物開發失敗和批準后撤回的主要原因3D類器官可能提供更準確的毒性預測手段，腎臟類器官已被證明可以重現順鉑和慶大霉素的腎毒性作用。

 基因和細胞療法

在結腸、肝臟、胰腺、視網膜和甲狀腺中觀察到移植的類器官（或來自類器官的細胞）的功能整合。基因組編輯還被用于糾正CFTR中的突變，并恢復來自囊性纖維化患者的結腸類器官中CFTR蛋白的功能

3、市場發展

關于類器官已經有大量的研究，但是在臨床市場中的應用仍屬于早期發展階段。

類器官研究注冊項目

截至2024年1月，我國在線注冊的類器官研究51項，其中2022年數量達到11項。絕大部分是腫瘤相關類器官的研究，還有少量腸道類器官以及關于腦/肺/腎/子宮內膜和胚胎等類器官的臨床試驗。盡管相關臨床研究并沒有達到“井噴”式的增長，但是在2020年后，類器官在臨床試驗中的地位不斷升高。

我國類器官近七年注冊項目統計

根據新思界產業研究中心發布的《2021-2025年全球類器官行業深度市場調研及重點區域研究報告》顯示，2020年，全球類器官市場規模在5億美元左右，隨著醫療技術進步，類器官市場規模將進一步擴張，預計2021-2026年，全球類器官市場規模將保持以18.2%的年均復合增長率增長，至2027年時市場總額或會達到33億美元，其中藥物發現和精準醫療將是未來五年增速最快的細分市場。

2027年E類器官市場

 3.1 政策加速產業落地

隨著類器官潛力逐漸被發掘，政策也及時作出了調整，支持類器官在醫藥研發中發揮關鍵作用。

FDA

2019年，積極推動包括類器官在內的體外工程化微系統應用于藥物臨床前研究。

2021年，鼓勵類器官作為兒童腫瘤模型。FDA腫瘤卓越中心發文，鼓勵利用患者來源的異種移植模型、類器官模型開展研究。

2022年，FDA現代化法案2.0通過，Alternative Methods Working Group建立，以討論全新的體外、體內研究方法。

CDE

2021年底CDE（國家藥品監督管理局藥品審評中心）首次將類器官列入CGT產品的藥理學、有效性和安全性評估當中。

其中《基因治療及針對基因修飾細胞治療產品的指導原則（試行）》指出，針對基因修飾細胞治療產品“當缺少相關動物模型時，可采用基于細胞和組織的模型”。

《基因治療產品非臨床研究與評價技術指導原則（試行）》指出，“由于種屬和免疫狀態的差異，基因治療產品在人體內的表達、分布和作用與在模型動物中可能有較大不同，可選用替代產品（如治療基因使用來自模型動物的同源基因，或使用基因修飾的模型動物細胞、組織和類器官等）進行 POC研究。”

國內相關標準不斷完善，如《人胃腸道上皮與腫瘤類器官標準操作指南團體標準》、《人員肺癌類器官培養技術規范》、《類器官藥物敏感性檢測指導腫瘤精準治療臨床應用專家共識（2022年版）》、《腫瘤類器官診治平臺的質量控制標準中國專家共識（2022年版）》等，這一系列行業共識將加速類器官技術在新藥研發領域作為標準化評價模型，提供國家藥審部門認可數據的進程。

3.2 資本加持，產業積極布局

類器官相關企業近年來發生多筆并購、融資事件，Emulate和 Xilis的融資不斷推動著行業走向融資新高峰。Emulate至今融資總額已超2.2億美元。

目前類器官技術行業頭部公司集中于北美與歐洲，代表企業包括 BD、3Dnamics Inc、PeproTech, Inc、Organoid Therapeutics等。2015年后，國際制藥巨頭入局，強生、默克、阿斯利康、輝瑞、施貴寶、賽諾菲等全球頂尖藥企紛紛攜資入場或聯手開發。2021年，賽諾菲與Hesperos合作，開發了全球首個經FDA批準的完全基于類器官模型研究獲得臨床前數據的新藥進入臨床試驗。這一里程碑事件，意味著類器官實驗首次取代了傳統動物實驗，并且正式被美國官方認可。

在國際市場影響以及國內政策推動下，國內公司也開始布局，國內類器官公司的成立時間集中在 2015 年至 2021 年，整個行業處于早期的起步階段，百濟神州、恒瑞等國內大型藥企也加入行列，推動產業發展。

總結

類器官產業整體處于早期發展階段，但是市場及政策激勵下，會不斷改革創新，實現臨床應用。盡管目前仍然具有較大的局限性，比如很難模擬組織器官間的相互作用，許多類型類器官的培養還不成熟等，但這并不影響其以后的超然價值。未來，如何在技術上進一步突破，開發出更加具有應用價值的模型，是各方企業的必爭之地，這也是占領技術高地的重要指引。