典型的顱骨骨髓炎診斷并不困難。在被污染的開放性顱腦損傷或顱腦手術傷口的病人，術后體溫升高，外周血象中白細胞增多，傷口紅腫熱痛或裂開流膿經久不愈和有頭面部癤腫或周身其他部位化膿性感染的同時體溫升高，伴有頭部局限性紅腫熱痛，逐漸成為有波動性的頭皮下膿腫，進而破潰并經常向外排出黃色或黃綠色黏稠的膿液及小塊死骨等表現，輔以顱骨X線平片、CT、MRI檢查。膿液涂片染色，顯微鏡下檢查可找到化膿性細菌，培養時可發現化膿性細菌生長。結合病史、病程及臨床表現和顱骨影像學檢查，多可明確診斷。當炎癥侵入顱內引起化膿性腦膜炎、硬腦膜下或外膿腫及腦膿腫時，可表現出相應的神經系統癥狀與體征，如頭痛、嘔吐、高熱、抽搐、昏迷、顱內壓增高、肢體癱瘓等，腦脊液壓力正常或增高，白細胞增多以多形核白細胞為主，在并發化膿性腦膜炎時腦脊液壓力可明顯增高，色混濁，每立方毫米白細胞可多達數百或數千，蛋白明顯增高，糖和氯化物均降低。結合腰穿及影像學檢查，大多均可做出明確診斷。