北京大學《BJC》文章發表致癌分子機制新發現

來自北京大學腫瘤學院北京癌癥研究院，安陽腫瘤醫院（Anyang Cancer Hospital）等處的研究人員通過對140個宮頸癌和161個食道癌樣品的分析，發現人乳頭瘤病毒(humanpapillomavims，HPV) 16的早期轉錄區E6可以通過Akt 激活p70 S6激酶下游途徑的機制來修改S6激酶的激活。這對于進一步了解HPV16作用機制，以及相關的治療手段的發展意義重大。這一研究成果公布在《British Journal of Cancer》雜志上。

文章的通訊作者是來自北京市腫瘤研究所細胞遺傳室主任柯楊教授，她主要的 研究方向包括：胃癌相關基因的克隆和功能研究；胃癌、食道癌的生物因素和遺傳易感基因研究和人乳頭狀瘤病毒（HPV）致癌分子機制研究。

原文檢索：
British Journal of Cancer (2007) 97, 218-222.
doi:10.1038/sj.bjc.6603838 www.bjcancer.com Published online 10 July 2007
Increased phosphorylation of p70 S6 kinase is associated with HPV16 infection in cervical cancer and esophageal cancer
[Abstract]

人乳頭瘤病毒(humanpapillomavims，HPV)是一種最小的DNA病毒，該病毒直徑約為50-60nm，呈無包膜的20面體對稱的核衣殼結構，表面有72個殼微粒，內含8000個堿基對(bp)，分子量為5×106D，其中88％是病毒蛋白。

HPV基因組是雙鏈環狀DNA，以共價閉合的超螺旋結構、開放的環狀結構、線性分子3種形式存在。HPV基因組編碼為9個開放讀碼框架，分為3個功能區即早期轉錄區、晚期轉錄區和非轉錄區(控制區)。早期轉錄區又稱為E區，由4 500個堿基對組成，分別編碼為E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8等8個早期蛋白，具有參與病毒DNA的復制、轉錄、翻譯調控和細胞轉化等功能。E1涉及病毒DNA復制，在病毒開始復制中起關鍵作用。E2是一種反式激活蛋白，涉及病毒DNA轉錄的反式激活。E3功能不清。E4與病毒成熟胞漿蛋白有關。E5與細胞轉化有關。E6和E7主要與病毒細胞轉化功能及致癌性有關。

其中E6和E7經研究發現可以分別誘導p53的泛素化降解和pRb的高磷酸化失活，與宮頸癌和食道癌的發生發展關系密切。在之前的研究中，研究小組證明HPV16 E6可以與腫瘤抑制因子蛋白TSC2相互作用，導致后者降解，從而引起p70 S6激酶的磷酸化。在此基礎上，研究人員對宮頸癌和食道癌中S6激酶磷酸化與HPV16感染之間的關系進行了研究：對140個宮頸癌和161個食道癌樣品中的磷酸化S6激酶(Thr 389)和磷酸化S6激酶(Ser235/236)進行了免疫組化實驗（Immunohistochemistry）分析。

結果發現比對于對照組，HPV16感染的宮頸癌樣品中pS6激酶和pS6的免疫染色多得多，但S6激酶的表達在對照組和實驗組中卻相處無幾。同時研究人員也對Akt的磷酸化——S6激酶的關鍵調控子進行了檢測，分析結果表明Akt磷酸化并未受到HPV16感染的影響。這些說明HPV16可以通過Akt 激活S6激酶下游途徑的機制來修改S6激酶的激活。

附：
柯楊

教授、博士生導師、研究員。出生于1955年7月18日，1982年在北京醫學院獲醫學碩士學位（細胞遺傳學專業）并留本校腫瘤研究所（臨床腫瘤學院）工作至今。1985年9月-1988年12月曾在美國國家衛生院、國立癌癥研究所進修三年多。1994年-1998年任該所客座研究人員（每年工作3-6個月）。

現任北京大學常務副校長、北大醫學部常務副主任、北京市腫瘤研究所細胞遺傳室主任；北京遺傳學會副理事長、北京腫瘤學會理事；《中華腫瘤雜志》、《腫瘤臨床與研究》雜志編委，《北京大學學報》醫學版副主編，American Society for Biochemistry and Molecular Biology，（ASBMB）學會會員。

研究方向
1．胃癌相關基因的克隆和功能研究；
2．胃癌、食道癌的生物因素和遺傳易感基因研究；
3.人乳頭狀瘤病毒（HPV）致癌分子機制研究；

研究成果及承擔課題
研究成果曾獲北京市科技進步二等獎（衛生部三等獎）及三等獎各一次（均為第一獲獎者），并于1993年評為“衛生首屆百名科技之星”。
申報國家ZL4項、國際ZL1項。
已培養碩士生20人，博士生15人，博士后2人。在讀研究生10人。
現承擔國家科技部高科技攻關課題、北京市腫瘤分子生物學重點實驗室、北京市科委重大課題等科研項目，國家自然基金重點課題，北京市自然基金重點課題。在研課題經費超過200萬元。

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主要研究論著
1．Li Z, Chen D, Zhang C, Li Y, Cao B, Ning T, Zhao Y, You W, Ke Y
HLA polymorphisms are associated with Helicobacter pylori infected gastric cancer in a high risk population, China.
Immunogenetics. 2005 Feb;56(11):781-787.
2．Xing X, Du X, Lu Z, Ning T, Su X, Ke Y.
Characterization of the promoter of 1A6/DRIM, a novel cancer-related gene and identification of its transcriptional activator.
Gene. 2005 Jan 3;344:161-9.
3． Lu ZM, Hu XH, Li Y, Ning T, Ke Y. Human papillomavirus 16 E6 oncoprotein binds to tuberin and abrogates its function in insulin signaling pathway. Journal Biological Chemistry. 2004;279(34): 35664–70.
4． ya-Guang Xi, Ke-Yue Ding, Xiu-Lan Su, Da-Fang Chen, Wei-Cheng You, Yan Shen and Yang Ke. p53 polymorphism and p21WAF1=CIP1 haplotype in the intestinal gastric cancer and the precancerous lesions.
Carcinogenesis. 2004;25(11): 2201-6.
5． Xiaojuan Du, Xiaonan Wu, Hong Zhao, Ulrich H. Weidle, Jiangying Liu, You Wang, Wenqing Lu, Ning Li, Tao Ning, and Yang Ke. 1A6/DRIM, a tumor-related nucleolar protein functions in cell proliferation. Accepted by
Neoplasia.
6．Zhu WG, Hileman T, Ke Y, Wang P, Lu S, Duan W, Dai Z, Tong T, Villalona-Calero MA, Plass C, Otterson GA. 5-aza-2-deoxycytidine activates the p53/p21Waf1/Cip1 pathway to inhibit cell proliferation.
Journal Biological Chemistry. 2004;279: 15161-15166.
7.Xu WG, Zhang LJ, Lu ZM, Li JY, Ke Y, Xu GW. Detection of human papillomavirus type 16 E6 mRNA in carcinomas of upper digestive tract.
Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2003 Nov 10;83(21):1910-4.
8.Xi Y, Ren Y, Su X, Ke Y. Biologic function of p21WAF1/CIP1 gene and its association with carcinogenesis.
Beijing Da Xue Xue Bao. 2003 Aug;35(4):444-7.
9.Li Z, Wang Z, Zhao Z, Zhang Y, Ke Y. Expression of Fas, FasL and IFN-gamma in gastric cancer.
Beijing Da Xue Xue Bao. 2003 Aug;35(4):386-9.
10.Deng S, Wang Y, Ke Y, Xu G.
Analysis of the mutations of BRCA1 in 9 familiar breast cancer patients.
Beijing Da Xue Xue Bao. 2003 Aug;35(4):373-6.
11.Zhou XB, Guo M, Quan LP, Zhang W, Lu ZM, Wang QH, Ke Y, Xu NZ.
Detection of human papillomavirus in Chinese esophageal squamous cell carcinoma and its adjacent normal epithelium.
World J Gastroenterol. 2003 Jun;9(6):1170-3.
12.Wu QJ, Guo M, Lu ZM, Li T, Qiao HZ, Ke Y.
Detection of human papillomavirus-16 in ovarian malignancy.
Br J Cancer. 2003 Aug 18;89(4):672-675.