北京大學JBC文章解析Wnt信號調控

　　來自北京大學、清華大學和中國人民解放軍總醫院等處的研究人員證實，胰島素受體底物1/2 (IRS1/2)通過阻斷Dishevelled2(Dvl2)調控了Wnt/β-catenin信號通路。這一研究發現在線發表在3月10日的《生物化學雜志》(JBC)上。

　　北京大學生命科學學院李毅(Yi Li)教授及清華大學生命科學學院的常智杰(Zhijie Chang)教授是這篇論文的共同通訊作者。

　　Wnt 信號通路作為一種在進化中高度保守的信號通路, 在生長、發育、代謝和干細胞維持等多種生物學過程中發揮重要作用。而Wnt 通路的失控與癌癥、肥胖和糖尿病等疾病的發生有密切聯系。經典Wnt 通路的調控過程, 主要圍繞beta-Catenin 和TCF 這兩個關鍵調節因子進行, 從而在轉錄水平上影響著大量與生長和代謝相關的靶基因的表達。

　　Dishevelled(Dvl/Dsh)是Wnt信號通路上的一個關鍵蛋白,能將Wnt信號從受體傳遞到下游的效應因子上。經典Wnt信號通路中,Dvl被受體Fizzled召集到細胞膜上,與axin/GSK3/APC復合體結合,從而抑制細胞質內β-catenin的降解。

　　Dvl2是一種胞質-胞核穿梭蛋白，位于Wnt信號通路中的中心，它的穩定受到各種因子的調控。已知泛素-蛋白酶體和自噬-溶酶體信號途經調控了 Dvl2的穩定性。在以往的研究中，研究人員曾證實ATG8家族成員GABARAPL1可結合到Dvl2上通過自噬促進Dvl2降解。

　　胰島素受體底物(IRSs)是胰島素信號系統關鍵的介導者，它們作為轉接蛋白，對于維持細胞的生長、分裂、代謝過程起著重要作用。目前發現的IRS 蛋白家族有四個，它們在結構上有很大的同源性，擁有多個可與其他具有催化活性蛋白發生相互作用的結構域和磷酸化位點，但它們在機體組織分布、發育表達和細胞內的位置存在差異。IRS1/2被確定為是細胞增殖和上皮間質轉化(EMT)調控中一個主要作用因子。

　　在這篇文章中，研究人員證實IRS1/2通過穩定Dvl2促進了Wnt/β-catenin信號。他們發現IRS1/2與Dvl2發生了互作。 IRS1/2過表達可提高Dvl2的蛋白質水平促進經典Wnt信號，使得TCF4轉錄活性增高，兩個對細胞生長至關重要的Wnt靶基因CYCLIN D1 和 c-MYC的表達上調。而耗盡IRS1/2則可降低Dvl2水平，抑制Wnt/β-catenin信號。

　　生物化學分析結果顯示，IRS1/2減少了K63 位連接的泛素化，通過抑制自噬介導的降解穩定Dvl2蛋白。研究人員隨后證實IRS1/2阻斷了自噬誘導的Dvl2-p62/SQSTM1復合物形成，導致Dvl2無法與自噬體結合。

　　研究人員證實，IRS1/2可響應Wnt刺激促進誘導EMT和細胞增殖，而耗盡Dvl2則可破壞IRS1/2介導的EMT和細胞生長。這些結果表明IRS1/2是通過穩定Dvl2來促進了EMT和細胞增殖。