骨質疏松癥的臨床治療主要是延緩進一步的骨丟失，比如補鈣。那么，已經丟失的怎么補回來？張令強團隊希望找到新的策略來彌補現有臨床治療的不足。腫瘤研究也是該團隊關注的一個重要方向。
細胞為什么會出現惡性增殖？為什么隨著年齡增長容易出現骨質疏松？追根溯源，這些都與蛋白質穩態調控有關。
軍事科學院軍事醫學研究院生命組學研究所（原軍事醫學科學院放射與輻射醫學研究所）張令強團隊緊扣蛋白質穩態調控，以翻譯后修飾為切入點，多年來重點針對泛素化、類泛素化、乙酰化在蛋白質穩態調控中的功能及機制開展研究，為疾病治療、藥物研發提供了重要科學依據與原始技術創新。
由張令強團隊完成的“蛋白質穩態調控的翻譯后修飾機制”成果，獲得了2017年度北京市科學技術獎一等獎。
事關健康的蛋白質穩態調控
健康在于平衡。蛋白質穩態調控在機體健康的維持、應激條件下細胞命運的抉擇中發揮重要的作用，蛋白質穩態的失衡與腫瘤、心血管疾病、神經退行性疾病等重大疾病的發生發展密切相關。
在蛋白質穩態的調控中，翻譯后修飾發揮核心作用。它們通過改變蛋白質的物理化學性質，調節蛋白質的空間構象、穩定性、亞細胞定位及與其他蛋白質的相互作用。
人體內大約90%的蛋白質可發生翻譯后修飾，目前已發現近300種修飾類型，最常見的包括：磷酸化、泛素化、類泛素化、乙酰化等。張令強告訴記者，這些修飾方式在蛋白質一級結構變化不大的前提下，增加了蛋白質的多樣性和復雜性，參與了幾乎所有細胞重大生命活動的調節。
因此，蛋白質翻譯后修飾系統成為疾病治療和藥物研發的重要靶點。比如：靶向蛋白激酶BCR-Abl的抑制劑Gleevec已成為白血病治療的一線藥物，靶向蛋白酶體的抑制劑Velcade也已成為多發性骨髓瘤的治療用藥。
尋找細胞內的“分子警察”
蛋白質穩態失衡與疾病發生發展密切相關，包括癌癥。
我們機體內有一類蛋白，它們在機體發育與細胞生命活動調控中發揮著重要功能，被稱為“分子警察”。“分子警察”的量一旦不足，細胞就會出現包括惡性增殖在內的異常情況，最終導致惡性腫瘤等疾病的發生。
張令強帶領團隊找到了細胞內特別重要的一些“分子警察”以及機體健康穩態維持的重要機制。
“多少個路口需要一個警察，根據城市發展需要來設計。設計的量不足的時候，城市秩序就會出現混亂。‘分子警察’也是如此。”張令強解釋說。
他們的研究揭示了維持機體內正常秩序的“分子警察”是如何被調節的，如抑癌蛋白p53和PTEN。不過，腫瘤是非常狡猾的敵人。“我們只是解決了其中一部分問題，還要從全局看這些蛋白適不適合作為靶點，能否給腫瘤治療提供新的手段。”張令強說。
未來，腫瘤研究仍然是張令強團隊關注的一個重要方向。他們的總體思路是通過無偏性、高通量篩選等技術方法，鑒定在機體發育與細胞生命活動調控中重要功能蛋白的穩態調控分子，并探索其作用機制、調控機理，研發探索適配子化的基因沉默技術或小分子化合物抑制策略、靶向翻譯后修飾調控分子進行疾病干預與治療的新途徑。
為治療骨質疏松提供新策略
骨質疏松癥是一種危害嚴重的常見疾病，我國有8000萬患者與2億低骨量人群，中國老齡化加劇的人口形勢促使這一疾病人群數量繼續增加。
骨形成能力下降或骨吸收能力增強，都會引發骨質疏松。而無論骨形成還是骨吸收，都是基于蛋白質穩態調控。“成骨蛋白降解得太多，骨形成就會不足。”張令強說，“骨質疏松癥實際上就是蛋白質穩態失衡導致的一種疾病。”
目前，骨質疏松癥的臨床治療主要是延緩進一步的骨丟失，比如補鈣。那么，已經丟失的怎么補回來？只能從源頭上增加新的骨生成。但這方面有效的策略并不多，有效的藥物也很少。
“臨床需求就是科研目標，我們希望找到新的策略來彌補現有臨床治療的不足。“于是，張令強帶領團隊突破傳統的以對抗骨吸收為主的治療思路，基于靶向泛素化調控因子、重塑蛋白質穩態的設計，提供了骨質疏松癥的治療新策略，為解決已丟失骨量難以補回的醫學難題奠定了基礎。
經過多年攻關，他們不僅找到了靶點，還找到了精準靶向的導航系統——成骨細胞特異性遞送系統，實現了細胞水平的精準靶向，從而安全有效地防治骨質疏松癥。
“我們的終極目標是能夠為骨質疏松癥提供一種新藥和新的治療方法。”張令強笑著說，“能在我退休前將成果應用到臨床上，這輩子的研究就值了。”
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