華東師范大學Cell子刊新文章

　　來自華東師范大學的研究人員證實，ABH2借助它的DNA烷基化修復活性，參與維持了核糖體DNA(Ribosomal DNA ，rDNA)基因完整性和轉錄。研究論文發表在8月22日的《Cell Reports》雜志上。

　　文章的通訊作者是華東師范大學生命醫學研究所的翁杰敏(Jiemin Wong)教授，其長期從事細胞核激素受體調控基因表達的分子機制以及表觀遺傳分子機制方面的研究，其領導的實驗室研究細胞核激素受體共調控因子并獲得許多突破性成果，已在Cell、Nature、Science等國際核心期刊發表論文近70篇。

　　基因組DNA不斷遭到內源性和環境DNA損傷物質的攻擊，諸如烷化劑往往會導致突變或具遺傳毒性的共價修飾。研究證實，多種機制參與了修復這些細胞毒性和/或突變損傷，包括DNA糖基化酶啟動的堿基切除修復(BER)。

　　DNA糖基化酶是一種自毀性甲基轉移酶，它可將甲基從DNA轉移到酶自身，通過ABH/ALKBH家族蛋白控制氧化去甲基化。通過氧化去甲基化來直接逆轉烷基化損傷最早報道于大腸桿菌AlkB蛋白。在人類，有9個AlkB的同系物：ABH1–ABH8和FTO。ABH2和ABH3具有與AlkB蛋白相似的脫甲基酶活性。生物化學和基因敲除小鼠研究證實，ABH2在保護基因組免于烷基化損傷中發揮重要的作用。

　　越來越多的證據表明，轉錄因子也是引發DNA損傷的一個因子。早期的細菌研究揭示突變率與轉錄水平呈正相關。研究人員在酵母和哺乳動物細胞中也觀察到了相似的結果。近期的一項研究提供的基因組證據，表明在高度表達的基因中突變率增高。人們提出了多種機制來解釋這一現象，包括轉錄和復制沖突以及單鏈 DNA形成。如果這些損傷得不到修復，就會破壞DNA復制和轉錄，最終導致雙鏈DNA斷裂。

　　在這種情況下，細胞通常是借助于轉錄偶聯修復來修復轉錄過程中的DNA損傷。然而令人困惑的是，盡管串聯rDNA基因是哺乳動物細胞中最為活躍的轉錄基因，在高度增殖哺乳動物細胞中占據了70%的總轉錄活性，卻未觀察到RNA聚合酶I(RNA polymerase I)轉錄的哺乳動物rDNA基因進行轉錄偶聯修復。目前尚不清楚哺乳動物細胞是如何應對rDNA基因中轉錄相關烷基化損傷的。

　　在這篇文章中，研究人員報道稱發現DNA烷基化修復酶ABH2/ALKBH2高度富集于細胞核中。ABH2與DNA修復酶Ku70 和Ku80，以及核仁蛋白nucleolin、nucleophosmin 1和上游結合因子(UBF)發生了相互作用。ABH2通過它的DNA修復活性結合并促進了rDNA轉錄。抑制ABH2會損害rDNA轉錄，導致單鏈和雙鏈 DNA斷裂增多，這在rDNA基因中更為明顯，而ABH2過表達則可保護細胞免于甲硫磺酸甲酯(methyl-methanesulfonate)誘導的 DNA損傷及 rDNA轉錄抑制。對大量的烷基化損傷做出響應，ABH2可快速從細胞核核仁重新定位到核質中。

　　新研究揭示了ABH2在維持rDNA基因完整性和轉錄中的重要作用，提供了關于ABH2 DNA修復功能的新認識。