華人學者發3篇《自然》揭示多項重要生物學發現

　　今日，頂尖學術期刊《自然》在線發表了最新一批論文，我們很高興地看到，其中有3篇重要論文來自華人學者的科研團隊。值得一提的是，這三篇論文的作者名單都為“全華班”。在今天，我們也將為各位讀者介紹這3篇論文。

　　許琛琦課題組

　　FBXO38 mediates PD-1 ubiquitination and regulates anti-tumour immunity of T cells

　　今年的諾貝爾生理學或醫學獎授予了兩位癌癥免疫療法的先驅。如今最為人所熟知的免疫療法，靶向的是PD-1/PD-L1通路。通過在腫瘤微環境中抑制PD-1與PD-L1的結合，免疫療法能有效激活免疫T細胞，殺傷腫瘤。這一療法目前已為癌癥的治療帶來了變革，也揭示了調控PD-1的重要性。在這項研究里，來自中科院生物化學與細胞生物學研究所的許琛琦課題組揭示了一個PD-1的降解機制，并在臨床前模型中闡明了它能如何用于抗腫瘤。

　　具體來看，科學家們發現細胞表面的PD-1會進入激活的T細胞內部，并在一系列的泛素化修飾后，被蛋白酶體降解。FBXO38是PD-1的E3連接酶，介導了Lys48的多泛素化。在T細胞中倘若敲除Fbxo38，雖然不會影響T細胞受體和CD28的信號通路，但會導致小鼠腫瘤的快速進展。這是因為在腫瘤浸潤T細胞里，PD-1的水平有所上升。在這些缺乏FBXO38的小鼠中，抗PD-1療法能限制腫瘤的生長，表明PD-1正是FBXO38在T細胞內的主要靶點。

　　在人類腫瘤組織以及小鼠癌癥模型里，FBXO38（人類）和Fbxo38（小鼠）的轉錄水平均在腫瘤浸潤T細胞中有所下降。而IL-2能夠恢復其轉錄水平，從而下調PD-1。這些數據表明FBXO38能控制PD-1的表達，有望帶來抑制PD-1通路的全新療法。

　　論文地址：https：//doi.org/10.1038/s41586-018-0756-0

　　朱冰課題組

　　Stella safeguards the oocyte methylome by preventing de novo methylation mediated by DNMT1

　　哺乳動物卵母細胞的產后生長伴隨著DNA的不斷甲基化，這主要由DNMT3A介導。和精子或是大多數體細胞不同，卵母細胞的基因組在轉錄惰性區域（transcriptionally inert regions）的甲基化程度較低，這背后的機制尚未得到有效闡明。在這項研究里，中科院生物物理所的朱冰課題組發現，一種叫做Stella的因子對小鼠卵母細胞的甲基化組而言有非常重要的作用。缺乏Stella的卵母細胞會在基因組范圍內出現大量DNA甲基化，包括啟動子區域和不活躍的基因。這種異常的甲基化在雙細胞胚胎階段具有一定的遺傳性，因此會影響合子基因組的激活。

　　從作用機制上看，細胞一旦缺失Stella，就會導致在細胞核內出現DNA甲基化調控因子UHRF1的異常積聚，使DNA甲基轉移酶DNMT1在細胞核里出現“失位”現象。遺傳性分析也確認了UHRF1和DNMT1在缺乏Stella的卵母細胞中，能如何引起異常的DNA甲基化。綜合來看，Stella是卵母細胞獨特表觀遺傳學組的“守護者”，它能預防由UHRF1和DNMT1導致的DNA甲基化。

　　論文地址：https：//doi.org/10.1038/s41586-018-0751-5

　　陳志堅課題組

　　PtdIns4P on dispersed trans-Golgi network mediates NLRP3 inflammasome activation

　　本項研究來自德克薩斯大學西南醫學中心的陳志堅課題組。不久前，陳志堅教授剛剛獲得有“科學界奧斯卡”之稱的“科學突破獎”（Breakthrough Prize）。委員會對他的評語是“通過發現感知DNA的cGAS酶，他的研究揭示了DNA在細胞內部觸發免疫和自身免疫反應的機制”。

　　在這項研究里，陳志堅課題組將研究重點投向了NLRP3炎癥小體。先前，科學家們發現它與諸多人類炎性疾病有關。不同的刺激，是如何激活NLRP3的呢？原來，相應的刺激能導致高爾基體反面網絡結構（trans-Golgi network，TGN）的解體，而NLRP3會被招募到解體的位置。在那里，NLRP3保守的堿性氨基酸富集區（polybasic region）會和該解體結構的磷脂酰肌醇-4-磷酸（PtdIns4P）形成離子鍵。隨后，該解體結構會充當框架的角色，讓NLRP3聚集，使得ASC蛋白出現多聚化，從而激活下游的信號級聯通路。倘若抑制NLRP3與PtdIns4P的結合，就會抑制相應通路。這些結果表明解體的TGN招募NLRP3，對于NLRP3的積聚和激活有重要作用。