華人科學家陳覺Nature發表研究新成果

　　近日來自普渡大學、霍華德休斯醫學研究所的研究人員發表了題為“Crystal structure of the multidrug transporter P-glycoprotein from Caenorhabditis elegans”的文章，報道了來自秀麗隱桿線蟲的多藥蛋白P-糖蛋白(P-gp)的晶體結構。相關研究成果公布在Nature雜志上。

　　領導這一研究的是普渡大學生物學系陳覺(Jue Chen)教授，其早年畢業于上海同濟大學，2002年受聘于普渡大學建立自己的實驗室以麥芽糖轉運體為實驗室的主要研究發現，于2007年Nature 雜志上發表了麥芽糖轉運體結構重要成果。2008年成為了霍華德休斯醫學研究院研究院。當前研究主要集中在探明細胞膜上轉運蛋白的結構和功能上，對于治療癌癥和纖維囊泡癥起關鍵作用。

　　P-糖蛋白是一種在癌細胞中賦予多藥耐藥的ATP結合盒轉運載體蛋白(ATP-binding cassette transporter，ABC)。它也影響了癌癥無關藥物和異生物質的吸收、分布和清除。由于這些原因，數十年來科學家們對于P-gp的結構和功能開展了廣泛的研究。過去的研究表明秀麗隱桿線蟲的P-gp與人類P-gp具有46%的一致性。

　　在這篇文章中，研究人員報告了秀麗隱桿線蟲P-gp高達3.4埃的高分辨率晶體結構，并確定了它的生物化學特征。研究人員發現相比在去垢劑(detergent)中，P-gp在細胞膜雙分子層中對抗癌藥物放線菌素D(actinomycin?D)和紫杉醇(paclitaxel)的明顯親和力要分別高4000和100倍。這種親和力增強突現了當一種藥物接近細胞膜中的轉運蛋白時膜分配的重要性。

　　晶體結構分析結果顯示轉運蛋白在細胞膜內層水平上打開了它的藥物信號通路。在向著細胞膜開放的螺旋側翼中，研究人員觀察到擴展環有可能調控了藥物結合，作為信號通道閘門的鉸鏈起作用。他們還發現了跨膜結構域和核苷酸結合結構域之間的的接口包含了與ATP結合盒輸入蛋白相似的一個球窩接頭和鹽橋，表明 ATP結合盒輸出蛋白和輸入蛋白有可能利用相似的機制或獲得了轉運的替代通路。

　　為了推動人類P-gp的結構和功能分析，研究人員基于該研究中確定的線蟲P-gp的結構生成了一個人類P-gp的同源性模型。這一模型結構與大量人類P-gp的生物化學和生物物理數據相一致。

　　新研究獲得的線蟲P-gp的原子結構為解釋數十年來關于P-gp的功能性和生物化學數據提供了一個準確的模型。這些功能數據和晶體結構相輔相成支持了P-gp是利用來自ATP的水解作用的能量將親脂分子從細胞膜內層排除。然而這一分子的許多細節，例如底物結合如何激活ATPase活性，單個轉運載體蛋白如何識別多個底物等等還需要進一步的闡明。