無創產前基因檢測 (Noninvasive Prenatal Testing, NIPT) 通過對母體外周血中胎兒游離DNA分析, 檢測胎兒的染色體異常。對于胎兒21-三體,18-三體和13-三體的檢測,因其方法的高靈敏度、高特異性已經大規模運用于臨床常規篩查，并逐步向其他染色體異常檢測拓展。
隨著NGS測序技術的進一步發展，多項研究結果證實“無創產前檢測單基因病” (以下簡稱“無創單病”) 技術的可行性[1-2]，但大多數無創單病技術需要依賴于先證者，而在臨床上，目前尚無法實現隱性遺傳單病的無創產前篩查。華大基因開發了一種對于南方最常見的單基因遺傳病-地中海貧血的無創篩查技術，無需先證者即可實現對地中海貧血的無創產前篩查。
華大基因無創單病技術
實現了創新性突破
早在2013年，華大基因開發了一種借助核心家系單體型連鎖分析的無創單病檢測方法。利用父親、母親、先證者和孕婦的血漿DNA測序數據獲得胎兒遺傳父母的單體型，進而根據致病位點連鎖單體型推測胎兒的基因型。截至目前，華大基因已完成了上百個家系的無創單病檢測，涉及中國常見的11種單基因病：楓糖尿病[7]，遺傳性耳聾[8]，先天性腎上腺皮質增生[9, 12], 進行性肌營養不良[10]，脊髓性肌萎縮癥[11]，苯丙酮尿癥[13]，甲型和乙型血友病，α地中海貧血[14]，β地中海貧血[14]和隱性多囊腎，通過此方法獲得的胎兒基因型和臨床侵入性產前診斷的結果一致率均為100%。并且，此方法不受突變類型影響，不受復雜重復結構限制，準確性非常高，但還是需要借助先證者或其父母的基因型數據構建單體型，成本較高，檢測周期較長，限制了其在臨床的轉化。
為了推動新技術在臨床的應用，讓更多百姓受益于基因科技的進步，華大基因一直致力于新型無創單病檢測技術的研究與探索。地中海貧血 (以下簡稱“地貧”)，是中國南方地區高發的常染色體隱性遺傳病，由于其存在高發變異且新發突變概率較低，因此成為了無創單基因隱性遺傳病產前篩查的突破口。
近期，華大基因已完成開發了一種基于大數據的無創地貧檢測技術，無需先證者樣品，即可對地貧常見突變類型進行無創檢測。該技術通過前期華大團隊研究的2萬例地貧的數據，構建了中國人群的地貧單體型，利用孕婦及其丈夫的地貧基因型信息推測父母單體型，結合孕婦血漿測序數據進一步推測胎兒的單體型，實現地貧常見突變類型的無創檢測。
中國人群地貧突變頻譜[15]
案例解讀
案例一
王某，女，29歲；陳某，男，32歲。夫妻雙方地貧基因都檢出α地貧的SEA雜合缺失，有25%的概率生育重度α地貧患兒。王某在孕22周時進行羊水穿刺產前診斷，同時夫婦雙方抽取5mL外周血送檢華大基因進行科研盲測，無創檢測結果和產前診斷的結果一致表明胎兒基因型均是--SEA/--SEA，產前診斷為巴氏水腫胎兒。經醫院與孕婦充分知情同意及遺傳咨詢后，孕婦自愿選擇終止妊娠。
無創判斷胎兒遺傳父母的單體型
橫坐標代表16號染色體HBA1和HBA2基因上下游的100K區域，縱坐標代表的是夫婦雙方遺傳給胎兒不同單體型的概率值的對數值，Hap0代表是胎兒遺傳了與先證者相同的致病單體型；Hap1代表是胎兒遺傳了與先證者不同的正常單體型，紫色豎線表示的HBA1和HBA2基因區域。
黑色波折線代表無創判斷結果，綠色橫線代表基線，在基線之上代表胎兒遺傳Hap0致病單體型；在基線之下代表胎兒遺傳Hap1正常單體型，左側圖是胎兒遺傳父親的單體型，右側圖是胎兒遺傳母親的單體型。由圖可知，胎兒遺傳父親的致病單體型Hap0+母親的致病單體型Hap0，故推測胎兒是--SEA/--SEA。
案例二
何某，32歲，女，β地貧基因檢出CD17雜合攜帶；陳某，男，何某的丈夫，36歲，β地貧基因檢出CD41-42雜合攜帶，有25%的概率生育重度β地貧患兒，何某在孕21周時進行羊水穿刺產前診斷，同時夫婦雙方抽取5mL外周血送檢華大基因進行科研盲測，無創檢測結果和產前診斷的結果一致表明胎兒基因型均是CD17 /CD41-42，產前診斷是重度β地貧患兒。經醫院與孕婦充分知情同意及遺傳咨詢后，孕婦自愿選擇終止妊娠。
無創判斷胎兒遺傳父母單體型
橫坐標代表11號染色體HBB基因上下游的100K區域，縱坐標代表的是夫婦雙方遺傳給胎兒不同單體型的概率值的對數值，Hap0代表是胎兒遺傳了與先證者相同的致病單體型；Hap1代表是胎兒遺傳了與先證者不同的正常單體型，紫色豎線表示的HBB基因區域。
黑色波折線代表無創判斷結果，綠色橫線代表基線，在基線之上代表胎兒遺傳Hap0致病單體型；在基線之下代表胎兒遺傳Hap1正常單體型，左側圖是胎兒遺傳父親的單體型，右側圖是胎兒遺傳母親的單體型。由圖可知，胎兒遺傳父親的致病單體型Hap0+母親的致病單體型Hap0，故推測胎兒是CD17 /CD41-42。
該研究與廣州市婦女兒童醫療中心廖燦教授及其團隊共同合作，目前已完成十余例樣本小試，與羊水穿刺診斷一致率均為100%。后續，我們將繼續共同努力在更大人群及更多樣本類型中驗證新方法的靈敏度和特異性，以推動新技術的進一步臨床轉化。
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